Az alacsony szénhidráttartalmú étrend rontja a glükagon hatását az inzulin által kiváltott enyhe hipoglikémia kezelésében: Randomizált keresztezett vizsgálat

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS Ez a tanulmány összehasonlította a glükagon képességét a plazma glükóz (PG) helyreállítására enyhe hipoglikémia után 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, izokaloros, magas szénhidráttartalmú étrenden (HCD), szemben az alacsony szénhidráttartalmú diétával (LCD).

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK Tíz inzulinpumpa-kezeléssel kezelt 1-es típusú cukorbetegség véletlenszerűen teljesítette a HCD egy hétét (≥250 g/nap) és 1 hetét az LCD-vel (≤50 g/nap). Minden hét után enyhe hipoglikémiát váltott ki szubkután inzulin bolus éhomi állapotban. Amikor a PG eléri a 3,9 mmol/l-t, 100 µg glükagont adunk szubkután, majd 2 h múlva 500 µg glükagont adunk.

EREDMÉNYEK A HCD-hez képest az LCD alacsonyabb inkrementális PG emelkedést eredményezett az első (átlag ± SEM: 1,3 ± 0,3 vs. 2,7 ± 0,4 mmol/l, P = 0,002) és a második glükagon bolus után (4,1 ± 0,2 vs. 5,6 ± 0,5 mmol/l, P = 0,002). Nem figyeltek meg különbségeket az étrend között az inzulin, a glükagon és a triglicerid koncentrációja között.

KÖVETKEZTETÉSEK Az LCD csökkenti a glükagon kezelési hatását enyhe hipoglikémia esetén. A szénhidrát bevitelét fontolóra kell venni, ha alacsony dózisú glukagont alkalmaznak a hipoglikémia korrekciójára.

Bevezetés

1-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél a hipoglikémia gátat szab az optimális glikémiás kontroll elérésének (1). A glükagon alacsony dózisa hatékonyan képes kezelni a hipoglikémiát (2), sőt automatizált inzulin-glükagon adagoló rendszerekkel csökkentheti a hipoglikémia kockázatát (3). A glükagon kezelés azonban nem szüntetheti meg az összes hipoglikémiás eseményt (4). Ezért fontos meghatározni a glukagon hatékonyságát befolyásoló lehetséges tényezőket (5). Emberi vizsgálatok nem vizsgálták a glükagonra adott glikémiás választ különböző szénhidráttartalmú étrendek során.

Összehasonlítottuk a glükagon képességét a plazma glükózszintjének (PG) növelésére 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyénekben a magas (HCD) és alacsony szénhidráttartalmú étrend (1 hét) után. Feltételeztük, hogy a glukagonra adott hiperglikémiás válasz mindkét étrendben hasonló lesz.

Kutatási tervezés és módszerek

Ez egy randomizált (1: 1) nyílt keresztezett vizsgálat volt. Járóbeteg-rendelőnkből olyan betegeket toboroztunk, akik> 3 éves> 1 éves cukorbetegségben szenvedtek,> 1 év inzulinpumpa kezeléssel, 18–70 éves korúak, glikált hemoglobin (HbA1c) 2, hipoglikémiás tudatossággal (saját bejelentés alapján) és gyakorolták a szénhidrátszámlálást. A legfontosabb kizárási kritériumok a károsodott vese- vagy májműködés, valamint az inzulinon kívüli egyéb gyógyszerek alkalmazása befolyásolják a glükóz metabolizmusát. Valamennyi beteg két véletlenszerűen elrendelt, 1 hetes étrendet teljesített tanulmányi látogatással zárult. A tanulmányt az Egészségügyi Kutatási Etikai Regionális Bizottság (H-1509662) és a Dán Adatvédelmi Ügynökség hagyta jóvá, és a Helsinki Nyilatkozattal összhangban készült.

A diétás beavatkozások előtt a betegek inzulinpumpa-beállításait 2-3 hét alatt optimalizálták (6). A dietetikus 3 napos étrend-felvételekkel értékelte az egyes betegek napi kalóriabevitelét, és egyedi, 7 napos izokalórikus étrendeket tervezett magas szénhidráttartalmú (HCD ≥250 g/nap) vagy alacsony szénhidráttartalmú (LCD ≤50 g/nap) tartalommal. A betegek az összes étkezésről és rágcsálnivalóról készített fényképeket elküldték a dietetikusnak, aki értékelte a szénhidrát-korlátozások betartását. Egy beteg nem készített fényképeket. Napi eltérés legfeljebb 25 g szénhidrátot engedélyezett. A nagyobb eltéréseket kompenzálni kell a következő napra.

Minden diétás hét tanulmányi látogatással zárult. Hipoglikémia (folyamatos glükózmonitor 2. Az e-mailben küldött fényképek és az inzulinpumpák által regisztrált szénhidrátbevitel azt mutatta, hogy a betegek betartották az izokaloros szénhidrát diétát (átlag ± SD: 225 ± 30 vs. napi 47 ± 10 g szénhidrát) (1. kiegészítő táblázat). A betegek testsúlycsökkenése a szűréstől a két látogatásig nem különbözött (1. ábra).

A hipoglikémia kiváltásához szubkután inzulin bolust adtak be, amelyet 100 μg glükagon (G100) szubkután injekciójával kezeltek. 2 óra múlva 500 μg glükagon (G500) szubkután injekciót adtak be. A plazma glükóz (A), a szérum aszpart inzulin (C), a plazma ketonok (D), a plazma glükagon (E), a szérum szabad zsírsavak (F), a szérum trigliceridek (H) és a hipoglikémia tüneteinek intenzitása (G) adatok átlagként ± SEM adunk minden vizsgálati látogatásra 1 hét HCD (≥250 g/nap) és 1 hét LCD (≤50 g/nap) után. A B panel mutatja az inzulinpumpa által regisztrált napi átlag + SD szénhidrátfogyasztást (CHO), valamint a szűrés előtt és minden diétás hét után mért testsúlyt. A tanulmányi látogatások időbeli összehasonlítását (idő × látogatás) egy ismételt mérésű ANOVA-val elemeztük. Egy párosított t tesztet használtunk a pozitív inkrementális (p) AUC0–120 összehasonlítására a 100 µg glükagon injekció után. * P 0,05). Az inzulinprofilok és a teljes AUC mindkét látogatás során hasonló volt (1C. Ábra).

A plazma glükagon éhomi szintje szignifikánsan alacsonyabb volt a HCD után az LCD-vel összehasonlítva (5,0 ± 0,8 vs. 7,0 ± 1,3 pmol/l, P = 0,01). A glükagon időbeli lefolyása és farmakokinetikai paraméterei mindkét látogatás során hasonlóak voltak (1. ábra és 2. kiegészítő táblázat).

Az éhomi szint és a szabad zsírsavak és ketonok AUC0–120 szintje az LCD után szignifikánsan magasabb volt, mint a HCD után (1. ábra). Nem tapasztaltunk különbséget a HCD és az LCD között a trigliceridek koncentrációja, a hipoglikémia tüneteinek intenzitása, az émelygés és a hányás előfordulása tekintetében (3. kiegészítő táblázat). A látogatások során egyetlen alanynak sem volt szüksége szénhidrátmentésre.

Következtetések

Az inzulinpumpával kezelt 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél a szubkután glükagon 100 és 500 µg-os glikémiás válaszai az LCD 1 hete után kisebbek voltak, mint a HCD 1 hete. Tudomásunk szerint ez az első tanulmány, amely azt bizonyítja, hogy az LCD 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyénekben gyengíti a szubkután glükagon bolus glikémiás válaszát.

A plazma glükagon és az inzulin farmakokinetikai paraméterei mindkét látogatás során hasonlóak voltak, ezért nem magyarázzák a glukagonra adott megváltozott választ (9). Így a glukagonra adott csökkent glikémiás válasz tulajdonképpen elsősorban a diéta beavatkozásokkal magyarázható. Kimutatták, hogy az LCD csökkenti a máj glikogénkészleteit egészséges egyénekben (10), és hasonló lehet az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél (11). A májglikogén differenciális tárolása tehát valószínű magyarázat a glükagonra adott glikémiás válasz különbségére a két diéta után (12,13).

Az éhomi glükagonértékek az LCD után lényegesen magasabbak voltak a HCD-hez képest, amit a megnövekedett fehérjebevitel és az inzulinfüggetlen glükózcsökkentés okozhat az LCD alatt (14,15). A megemelkedett glükagonkoncentrációk csökkenthetik a glukagon receptorok szabályozását, ezáltal csökkent glükagon érzékenységhez vezethetnek (16). Bár ez továbbra is spekulatív, hozzájárulhat a glükagonra adott, ebben a vizsgálatban megfigyelt gyengített glikémiás válaszhoz.

Az LCD után az első glükagon bolus a szabad zsírsavak és a keton testek koncentrációjának jelentősen magasabb növekedéséhez vezetett, mint a HCD után. Az LCD megváltoztathatta az anyagcsere fluxust a zsír fokozottabb felhasználása felé, ami fokozott zsír oxidációt és ketogenezist eredményezett (17).

A glükagon az inzulin kiegészítőjeként használható nyitott hurkú (18) és zárt hurkú beállításokban (19). Adataink azt mutatják, hogy a hipoglikémia alacsony dózisú glükagonnal történő kezelésénél figyelembe kell venni az étrend szénhidráttartalmát. Zárt hurkú beállításokban a vezérlő algoritmusai alkalmazkodhatnak az LCD által okozott változásokhoz. Ennek ellenére mindkét esetben nagyobb adag glukagonra van szükség a hipoglikémia helyreállításához az LCD-ben szenvedő betegeknél, növelve a glukagonhoz kapcsolódó nemkívánatos események kockázatát.

A tanulmányi erősségek közé tartoznak a betegek, akik szigorúan betartják az étrendet. A fogyasztást fényképesen dokumentálták, és a szénhidrátbevitelt gondosan regisztrálták. A vizsgálat korlátai az étrendi beavatkozások rövid időtartama és a glikogénkészletek becslésének hiánya.

Összegzésképpen elmondható, hogy az LCD 1 hete csökkenti az alacsony dózisú glukagonra adott glikémiás reakciókat. Ezért az alany szénhidrátfogyasztását figyelembe kell venni, ha alacsony dózisú glükagonot használnak nyitott és zárt hurkú szivattyú beállításokban.

Cikk információk

Köszönetnyilvánítás. A szerzők köszönetet mondanak a vizsgálat résztvevőinek, és elismerik Alis Sloth Andersen (Endokrinológiai Kutatások Tanszék, Hvidovre Egyetemi Kórház, Hvidovre, Dánia) és Gitte Kølander Hansen (Elhízásbiológiai Tanszék, Novo Nordisk A/S, Måløv, Dánia), a glükagonanalízist készítette Bolette Hartmann és Lene Brus Albæk (Koppenhágai Egyetem, Orvosbiológiai Tudományok Tanszék, Koppenhága, Dánia), az aszpart inzulin elemzését Reingard Raml (Joanneum Research, Graz, Ausztria), valamint a trigliceridek és a szabad zsírsavak elemzését. Jette Nymann (Hvidovrei Egyetemi Kórház Biokémiai Tanszék). A kéziratot angol anyanyelvű Benjamin Leung lektorálta.

Finanszírozás. Ezt a munkát a Dán Diabetes Akadémia kutatási támogatásával finanszírozták, amelyet a Novo Nordisk Alapítvány, a Dán Diabétesz Szövetség, valamint a Poul és Erna Sehested Hansen Alapítvány támogatott.

Szerző közreműködései. A.R. elvégezte a vizsgálatokat, elemezte az adatokat, és megírta és szerkesztette a kéziratot. S.S., C.D.-F. és I.S. elvégezte a tanulmányok egy részét és áttekintette a kéziratot. T.R.C. adatelemzést nyújtott be, a végleges kéziratot áttekintette és jóváhagyta. J.J.H. adatelemzést nyújtott be, és áttekintette, szerkesztette és jóváhagyta a végleges kéziratot. S.M. és K.N. áttekintette, szerkesztette és jóváhagyta a végleges kéziratot. A.R és K.N. garantálják ezt a munkát, és mint ilyen, teljes hozzáféréssel rendelkeztek a vizsgálat összes adatához, és felelősséget vállalnak az adatok integritásáért és az adatelemzés pontosságáért.

Előzetes előadás. A tanulmány egyes részeit bemutatták az American Diabetes Association 76. tudományos ülésszakán, New Orleans, LA, 2016. június 10–14. Az absztraktot az American Diabetes Association Scientific Sessions Late Breaking Abstract könyv 2016. júniusában nyomtatta. tanulmányt poszterként mutatták be az 52. Európai Diabétesz Kutató Egyesület találkozóján, München, Németország, 2016. szeptember 12–16.