Az alkoholmentes zsírmájbetegség a kezelés gyakorlati megközelítése Frontline Gastroenterology

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) napjainkban a fejlett krónikus májbetegség leggyakoribb oka sok fejlett országban.1 A lakosság legfeljebb egyharmadának bizonyítékai vannak steatosisra a képalkotás során, 2, 3 a többséggel (70% –90%) ) egyszerű steatosisban szenved. A NAFLD-ben szenvedő alanyok 10–30% -ának azonban van alkoholmentes steatohepatitise (NASH), amely cirrhosissá válhat, ami a májkal kapcsolatos szövődmények kockázatát veszélyezteti. 4–6 A metabolikus kockázati tényezők miatt, amelyek mindkettőnél közösek A NAFLD és a szív- és érrendszeri betegségek, a NASH-ban szenvedő betegeknél fokozott a kardiovaszkuláris halálozás, valamint a májhoz kapcsolódó halálozás kockázata. 7, 8 Jelen áttekintés első részében a NAFLD-ben szenvedő betegek diagnózisát és stádiumát, valamint a kockázati rétegződés fontosságát vitattuk meg. .9 Itt megvitatjuk a NAFLD-vel rendelkező betegek kezelését.

A NAFLD irányításának alapelvei

A NAFLD-ben szenvedő betegek kezelése nagyban függ a betegség stádiumától, hangsúlyozva a gondos kockázati rétegződés fontosságát.10 A NAFLD kezelési stratégiáinak gondolkodásakor négy fő területre kell összpontosítani: az életmód módosítása, a metabolikus szindróma összetevőinek megcélzása, máj irányított farmakoterápia nagy kockázatú betegek számára és a cirrhosis szövődményeinek kezelése (1. ábra).

Kezelési stratégiák alkoholmentes zsírmájbetegségben (NAFLD).

Valamennyi NAFLD-ben szenvedő beteg tanácsot igényel a fogyás és a megnövekedett fizikai aktivitás érdekében életmódmódosítással, valamint az esetleges kapcsolódó anyagcsere-kockázati tényezők (cukorbetegség, magas vérnyomás és dyslipidaemia) kezelésével kapcsolatban. Az egyszerű steatosisban szenvedő betegek esetében, amelyek viszonylag jóindulatú májjal kapcsolatos prognózist hordoznak, ez elvégezhető alapellátásban. A steatohepatitisben és a fibrózisban szenvedő betegeknél van a legnagyobb a progresszív májbetegség kialakulásának kockázata, ezért agresszívebb életmód-módosítást igényelnek, és ha ez nem sikerül, mérlegelni lehet a pioglitazon vagy az E-vitamin májirányított farmakoterápiáját. (HCC) elengedhetetlen, és bizonyos kezelésekről kiderült, hogy csökkentik a HCC kockázatát. A NAFLD kezelésére irányuló beavatkozásokat az 1. táblázat foglalja össze.

A NAFLD kezelésének összefoglalása

Az életmód módosítása

A súlycsökkenésre és a megnövekedett fizikai aktivitásra irányuló életmód-módosítás létfontosságú az összes NAFLD-s beteg kezelésében, tekintet nélkül a máj szövettanára. A betegeket arra kell ösztönözni, hogy kerüljék az ülő életmódot a napi tevékenységek növelésével, a rendszeres testmozgással és az egészséges táplálkozással. Összességében az életmódbeli beavatkozások, beleértve a viselkedés, az étrend és a testmozgás megváltoztatását, nagyon hatékonyak lehetnek a testtömeg csökkentésében. Egy vizsgálatban azok a betegek, akik táplálkozási tanácsokat kaptak és 48 héten át heti 200 perc mérsékelt fizikai aktivitást vállaltak, testtömegük összességében 9,3% -kal csökkent (szemben a kontroll kar 0,2% -ával), és javult a máj steatosis és a májbiopszia gyulladása. .12

A NAFLD kezelésére szolgáló optimális étrend nem ismert. Amíg további bizonyíték nem áll rendelkezésre, a kalóriadús étrendet (600 Kcal-mal kevesebb, mint az embernek ugyanazon a súlyon kell maradnia) ajánlani kell, hogy heti 0,5–1 kg-ot fogyjon, amíg el nem éri a megcélzott súlyt. tanácsos kerülni a telített zsírokat, az egyszerű szénhidrátokat és az édesített italokat. 25, 26 A „gyorsétterem-étrend” (magas koleszterin-, telített zsír- és fruktóztartalom) egerekben progresszív fibrózissal jár.

A mediterrán étrend (magas egyszeresen telítetlen zsírsavtartalmú) étrend, összehasonlítva az alacsony zsírtartalmú és magas szénhidráttartalmú étrenddel, kimutatták, hogy csökkenti a máj steatosisát és javítja az inzulinérzékenységet a NAFLD-ben szenvedő nem cukorbetegeknél. 28 Étrend-kiegészítés ω-3-mal a többszörösen telítetlen zsírsavak (n-3 PUFA-k) szintén kimutatták, hogy csökkentik a májzsírt, 29 így a halolaj-kiegészítés egyszerű terápiás lehetőség lehet, de további vizsgálatokra van szükség.

Az intenzív, 12 hónapos dietetikusok által vezetett életmódbeli beavatkozások hatékonyabbak, mint a szokásos ellátás a NAFLD-ben szenvedő betegek számára a súlycsökkenés (5,6 vs 0,6 kg) és a NAFLD remissziójának elérése szempontjából (64% vs 20%). 30 Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy> A testtömeg 7% 12 és ≥9% 13 csökkenésével jár a csökkent steatosis, hepatocellularis sérülés és májgyulladás. A súlycsökkenés optimális mértéke a fibrózis csökkentésére nem ismert, de a bariatrikus műtéten átesett alanyokban végzett vizsgálatok, ahol nagyobb súlyvesztés tapasztalható (a testtömeg-index (BMI) átlagosan 30% -os csökkenése 5 év alatt) azt mutatják, hogy a fibrózis regressziója többségben jelentkezik (65%), 19 bár a fibrózis kismértékű növekedését tapasztalták 5 évvel a bariatrikus műtét után 20% -ban (ezek> 90% -a a 0. és 1. stádium között romlott) .31 Ideális esetben a betegeket arra kell ösztönözni, hogy> 10% -ot veszítsenek ( de több valószínűleg jobb) a testsúly és fenntartja a fogyást, vagy a derékkörfogatát vagy a BMI-t az etnikai hovatartozásuk szerinti „normális” tartományba hozza (pl. kaukázusiaknál: derékbőség 2).

Gyakorlat

A NAFLD-ben szenvedők kevesebb fizikai tevékenységet folytatnak, mint egészséges társaik, 32, 33 és a szokásos fizikai aktivitás magasabb szintje alacsonyabb steatosis-szinttel jár. 14 Az aerob testmozgás növeli a vázizom inzulinérzékenységét, és ennek eredményeként megfordítja az egyik legfontosabb patofiziológiai mechanizmust, amely NAFLD (inzulinrezisztencia) .15, 16 Bár a NAFLD kezelésére szolgáló optimális testmozgás nem ismert, a mérsékelt intenzitású edzéseket, a nagy intenzitású edzéseket és az ellenállási gyakorlatokat vizsgáló tanulmányok kimutatták a májenzimek javulását és a májzsír csökkenését, függetlenül a fogyástól, de a szövettanra gyakorolt hatások ismeretlenek maradnak. Amíg további bizonyíték nem áll rendelkezésre, az egyik megközelítés az, hogy hetente ötször 30 perc közepes testmozgást javasolunk.11 Valójában azonban a NAFLD-ben szenvedő betegek jelentős része nem felel meg ezeknek az ajánlásoknak. Ilyen betegeknél a lépésszámlálók használata meglehetősen hasznos lehet. Javasoljuk, hogy a betegek növeljék napi lépésszámukat> 10 000 lépés/napra.

Az orlisztát a fogyás segédeszközeként

Bariatrikus műtét

Kerülni kell a bariatrikus műtétet olyan betegeknél, akik előrehaladott cirrhosisban szenvednek, portális hipertóniával járnak, mivel fennáll a máj dekompenzációjának kockázata a gyors súlycsökkenés mellett. 38 Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek halálozási aránya a bariatriás műtét után különösen magas a kompenzált cirrhotikus és nem cirrhotikus betegeknél (16,3% vs. 0,9%, illetve 0,3%, p = 0,0002) .39 Gondosan kiválasztott, Child – Pugh A cirrhosisban szenvedő betegeknél a gyomor bypass és a hüvely gastrectomia kimutatták, hogy fogyást eredményeznek és javítják az elhízással kapcsolatos társbetegségeket., a cirrhosisban szenvedő betegeknek bariatrikus műtéten kell átesniük olyan központokban, ahol nagyszámú ilyen eljárást végeznek.39

Máj-irányított farmakoterápia

A biopsziával igazolt NASH-ban szenvedő betegeknél, ahol az életmódbeli beavatkozás sikertelen volt, mérlegelni lehet a máj által irányított farmakoterápiát pioglitazonnal vagy E-vitaminnal.

Pioglitazon

E-vitamin

Az E-vitamin egy antioxidáns, amely a közelmúltban bebizonyosodott, hogy jótékony hatással van a szövettanra a nem cukorbeteg NASH-ban szenvedő betegeknél. A nagy PIVENS-vizsgálatban a steatohepatitis jelentősen javult a 96 hetes E-vitamin napi 800 hét után a placebóhoz képest (42% vs 19% p 400 NE/nap. 47 Azt is beszámolták, hogy előfordulhat növekedés haemorrhagiás stroke48 és prosztatarák49 kockázata nagy dózisú kezelés mellett. Az E-vitamint cirrhosisban, cukorbetegségben és NASH-ban szenvedő betegeknél nem értékelték. Ezért ezt jelenleg előrehaladottabb pre-cirrhotikus NASH-ban szenvedő kiválasztott betegek számára kell fenntartani, akiknek életmódbeli beavatkozása sikertelen volt. Az optimális dózis és a kezelés időtartama nem ismert.

A metabolikus szindróma célzó komponensei

A diabetes mellitus kezelése NAFLD-ben szenvedő betegeknél

A másodlagos gondozási klinikákat látogató NAFLD-ben szenvedő betegek körülbelül 40–50% -ának van T2DM-je, és többségüknek bizonyítékai vannak az inzulinrezisztenciára. 50, 51 A T2DM progresszívebb fibrózissal jár együtt a NASH-ban. Ezért elengedhetetlen, hogy az összes NAFLD-ben szenvedő beteget rendszeresen ellenőrizzék a cukorbetegség szempontjából. Miután diagnosztizálták, a cukorbetegséget először étrendi beavatkozással kell kezelni. Noha a metformin nem javítja a NASH szövettanát, a T2DM első vonalbeli farmakológiai kezeléseként ajánlott, mivel segíti a fogyást és csökkenti a cukorbetegséggel összefüggő végpont, mikrovaszkuláris betegség, szívizominfarktus (nagy érbetegség) kockázatát és minden okból bekövetkező halálozás.52–54

A cukorbetegség kezelését fokozni kell, ha a glikozilezett hemoglobin (HbA1c) értéke> 7,5% -ra emelkedik. A NICE irányelvek szulfonilkarbamidot (például gliklazidot) javasolnak második vonalbeli kezelésként a T2DM-ben szenvedő alanyok számára.52 A szulfonilureák azonban növelik az inzulin szekréciót és súlygyarapodást okozhatnak, ami káros lehet a NAFLD-ben. Ezért az inzulin-szenzibilizálót, a pioglitazont, másodlagos szerként kell figyelembe venni NASH-ban szenvedő betegeknél, mivel a vizsgálatok bebizonyították, hogy képes javítani az inzulinérzékenységet, valamint csökkenteni a máj steatosisát és gyulladását NASH-ban és T2DM-ben szenvedő betegeknél., figyelembe kell venni a hólyagrák, a fokozott csontvesztés és a szívelégtelenség lehetséges kockázatait.

A glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) analógokat (például a liraglutidot vagy az exenatidot) az inzulin alternatívájaként kell figyelembe venni a cukorbetegség kezelésében harmadik vonalas szerként, ahol a HbA1c> 7,5% az elhízott személyeknél. A GLP-1 az ileum L-sejtjei által kiválasztott inkretin, amely a vékonybélben lévő élelmiszer jelenlététől függ. Növeli az inzulinérzékenységet, gátolja a gyomor kiürülését és csökkenti a táplálékfelvételt az agy jóllakottságának növelésével.55 Átlagosan 1% -kal csökkentik a HbA1c értéket, és a betegek gyakran fogynak (összességében átlagosan 3 kg). A 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló liraglutid III. Fázisú vizsgálatainak metaanalízisében (n = 4442) az 1,8 mg liraglutiddal végzett 26 hetes kezelés a májenzimek javulásával, valamint a csökkent steatosis irányába mutató tendenciával társult. CT.56 Úgy tűnt, hogy ezt a hatást a súlycsökkenésre és a glikémiás kontrollra gyakorolt hatása közvetíti. Tanulmányok folynak a liraglutid májszövettani hatásának meghatározására. Ugyanakkor, mint minden antidiabetikus gyógyszer esetében, a kockázat és az előnyök körültekintő felmérését is el kell végezni, mivel nemrégiben bizonyíték van arra, hogy a GLP-1 agonisták hasnyálmirigy-gyulladást indukálhatnak (különösen azokban, amelyekben nagyon magas a trigliceridszint), és növelheti a hasnyálmirigy rák.55

A 2. táblázat összefoglalja a 2-es típusú cukorbetegség és a metabolikus szindróma kezelését a NAFLD-ben.

A 2-es típusú cukorbetegség és a metabolikus szindróma kezelése a NAFLD-ben

Magas vérnyomás

Dyslipidaemia

A dyslipidaemia nagyon gyakori a NAFLD-ben és a metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél. A dyslipidaemiák hatékony kezelése elengedhetetlen a NAFLD kezelésében a betegek kardiovaszkuláris kockázati profiljának csökkentése érdekében. A NICE irányelvei66 a szív- és érrendszeri betegségek elsődleges prevenciójaként a szimvasztatin-kezelést javasolják azoknál a felnőtteknél, akiknek a kardiovaszkuláris és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázata legalább 10% (kockázati számológéppel, például a Framingham kockázatkalkulátorral). Az agresszívabb lipidkontroll ajánlott a szív- és érrendszeri betegségek másodlagos megelőzéséhez, az összkoleszterinszint elérésére törekedve Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

A magas vérnyomás és a dyslipidaemia kezelése a NAFLD-ben

Obstruktív alvási apnoe

A NAFLD-ben szenvedő betegek körében az elhízás magas gyakorisága miatt az obstruktív alvási apnoe (OSA) nagyon gyakori és gyakran nem ismert. Az OSA a NAFLD megnövekedett kockázatával, valamint a NASH miatti fejlettebb fibrózissal jár együtt. 70 A klinikusoknak magas az OSA gyanúinak indexe, és a STOP BANG kérdőív segítségével nyolc tényezőt átfogó STOP BANG kérdőívet használva tudják kiszűrni a betegeket a klinikán: horkolás, fáradtság, Megfigyelt apnoeák, Magas vérnyomás, BMI (> 35 kg/m2), Kor (> 50 év), Nyak kerülete (> 40 cm) és Nem (férfi). Azoknál a betegeknél, akik ≥3 pontot érnek el (minden pozitív kockázati tényezőért pontot adnak), nagy a valószínűsége az OSA-nak. Ennek a kérdőívnek 83,6% -os, 92,9% -os és 100% -os érzékenysége van az enyhe, mérsékelt és súlyos alvási apnoe esetén.71 Nem ismert, hogy az OSA kezelése lassítja-e vagy leállítja-e a fibrózis progresszióját a NASH-ban.

A cirrhosis szövődményeinek kezelése

Májtumor

A NASH cirrhosisban szenvedő betegeket ugyanazok a cirrhosis szövődmények fenyegetik, mint bármely más májbetegség etiológiáját. A HCC éves kumulatív incidenciája évente 2,6% a NASH cirrhosisban szenvedő betegeknél.72 Ezért a hasi ultrahangvizsgálattal (USS) történő megfigyelést 6 havonta kell elvégezni. 73, 74 Nem kiválasztott cirrhotikus betegeknél az USS érzékenysége 58%. 89% -ra, 90% -nál nagyobb specifitással, ha megfigyelési tesztként alkalmazzák. 75, 76 Az ultrahang technikailag nehéz lehet elhízott betegeknél, ezért valószínű, hogy az ultrahang kevésbé érzékeny megfigyelési módként a NAFLD-ben szenvedő betegeknél, de jelenleg nincsenek adatok a CT vagy MRI rutinszerű alkalmazásának támogatására. 74 CT vagy MRI fontolóra vehető azoknál az alanyoknál, ahol az ultrahang nem eredményezte a máj megfelelő vizsgálatát, de ezeknek a módozatoknak saját korlátai vannak elhízott betegeknél.

Az α-fetoprotein tumor biomarker, és nemrégiben eltávolították az európai irányelvekből, de a klinikai gyakorlatban még mindig széles körben használják a 6 havonta végzett ultrahang mellett. Bár ritka, a HCC előfordulhat a nem cirrhotikus NAFLD hátterében.77

Világos összefüggés van az elhízás és a rosszindulatú daganatok között78, és a hyperinsulinaemia számos rosszindulatú daganat független kockázati tényezőjeként ismert. 79, 80 A metabolikus útvonalakban részt vevő aberráns gének, például az AMP-aktivált protein-kináz (AMPK) –LKB1 útvonal jelennek meg. mint terápiás célpontok a rák kezelésében.81 A metformin a máj glükóztermelésének gátlásával hat az LKB1 – AMPK által közvetített mechanizmus révén. Újabb bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a metformin dózisfüggő módon csökkenti a cukorbetegeknél a rák (beleértve a HCC) kockázatát.57 A metformin rákellenes hatásainak mechanizmusai között szerepelhet az LKB1 által közvetített AMPK útvonal beindítása, ami rákos sejtet eredményez. halál a tápanyaghiány körülményei között, 82, 83 és a rákos sejtvonalak szaporodásának csökkentése.83

Donadon és mtsai azt találták, hogy a metformin-kezelés a HCC-kockázat (OR 0,33; CI 0,1–0,7, p = 0,006) statisztikailag szignifikáns csökkenésével járt diabéteszes betegeknél.84 A metformin előnyét Hassan és mtsai megerősítették, akik a A metformin vagy a tiazolidinedionok cukorbetegeknél a HCC 70% -os kockázatcsökkenésével járt együtt az inzulin vagy szulfonilkarbamidok alkalmazásához képest.85 Egy nemrégiben végzett nagy tajvani országos esettanulmány-tanulmány kimutatta, hogy a metforminnal kezelt cukorbetegeknél a HCC kockázata évente 7% -kal csökkent. (korrigált OR = 0,93, 95% CI 0,91-0,94, p, 91

Varices

A NASH-ban szenvedő cirrhotikus betegeknél fennáll a varikózis kockázata, mint más májbetegségekben, és jelenlétük összefügg a májbetegség súlyosságával (40–44%, ha Child – Pugh A fokozat, 75% –85%, ha Child – Pugh C fokozat). 92 Ezért a NASH cirrhosisban szenvedő betegeknél a diagnózis idején és rendszeres időközönként endoszkópos szűrést kell végezni a nyelőcső és a gyomor varikációinak tekintetében a British Gastroenterology Society vagy az American Association for the Study of Liver Diseases iránymutatásainak 93, 94. szerint (lásd a 4. táblázatot).

A cirrhosis szövődményeinek kezelése

Csontritkulás és törési kockázat

A cirrhosisban szenvedő betegeknél fokozott a csontritkulás és a törések kockázata. A cirrhotikus betegeknek kettős röntgensugár-abszorptiometriás vizsgálatot kell végezniük a csont ásványi sűrűségének felmérése érdekében, és a FRAX eszköz segítségével fel kell mérni töréskockázatukat (http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool). A FRAX eszköznek egyszerű online linkje van a Nemzeti Osteoporosis Guideline Group webhelyére, amely kezelési tanácsokat nyújt a beteg törési kockázatának megfelelően. A 4. táblázat összefoglalja a NASH cirrhosis szövődményeinek kezelését.

Májátültetés

A NASH cirrhosis ma a májtranszplantáció harmadik leggyakoribb javallata az Egyesült Államokban, és 2009-ben az Egyesült Királyságban az átültetésre felsorolt betegek 12% -át tette ki .96 A NASH májtranszplantációjában a betegek és a graft túlélése összehasonlítható más indikációkkal. 96, 97 Bár a A NASH a transzplantáció után gyakori, a betegek 4% -25% -ában fordul elő, úgy tűnik, hogy nem befolyásolja a graft túlélését. 98, 99 A NASH cirrhosis miatt átültetett betegeknél gyakran több kardiovaszkuláris rizikófaktor van, amelyeket agresszíven kell kezelni. transzplantáció a kardiovaszkuláris halálozás megelőzése érdekében. A májtranszplantációról szóló Egyesült Királyság 100 irányelve azt sugallja, hogy a barati műtét fontolóra vehető a májtranszplantáció idején NASH-ban és kóros elhízásban szenvedő betegeknél.

Összegzés

A súlycsökkenésre és a megnövekedett aktivitásra irányuló életmódbeli beavatkozások elengedhetetlenek a NAFLD-ben szenvedő betegek számára, és ha tartósak, hatékonyak a NAFLD kezelésében. Azoknál a betegeknél, akiknek nem sikerül az életmódbeli beavatkozásuk, a májra irányított farmakoterápia pioglitazonnal vagy E-vitaminnal megfontolható azok számára, akik előrehaladott, de pre-cirrhotikus NASH-val rendelkeznek. A metabolikus szindróma és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők jellemzői nagyon gyakoriak a NAFLD-ben, ezért minden beteget át kell szűrni ezek után, és agresszíven kell kezelni őket. Azoknál a betegeknél, akiknél előrehaladott betegség alakul ki, a cirrhosis szövődményeinek (HCC, visszér, osteoporosis) megfigyelésére és kezelésére van szükség.