Alkoholmentes zsírmájbetegség és szív- és érrendszeri betegségek: Van ideje a kardiológusoknak hepatológusnak lenni?

1 Orvostudományi Osztály, Wexham Park Kórház, Berkshire, Slough, Egyesült Királyság

2 Nemzeti GI és májbetegségek központja, Ibn Sina Kórház, Egészségügyi Minisztérium, Kartúm, Szudán

3 Orvostudományi és Műszaki Egyetem, Orvostudományi Kar Patológiai Tanszéke, Kartúm, Szudán

Absztrakt

1. Bemutatkozás

A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) az egész világon fontos közegészségügyi problémaként jelenik meg, és a felnőttek és a gyermekek magas kardiovaszkuláris betegség (CVD) kockázatával jár. A NAFLD a májkárosodás széles spektrumára utal, az egyszerű steatosistól a steatohepatitisig, az előrehaladott fibrózisig és a cirrhosisig. A NAFLD szorosan összefügg az inzulinrezisztenciával, és a májzsír> 5%/máj súly felhalmozódása határozza meg, 43 NE/l jelenlétében), mint nőknél (> 30 NE/L) [38]. Nemrégiben a Firenze Bagno a Ripoli (FIBAR) tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a megnövekedett gamma GT vagy AST a CVD független előrejelzője. A gamma-GT szint növekedése a referencia tartomány fölött, vagy a felső referencia tartományban szintén független előrejelzője volt a cukorbetegségnek [39]. Lopez-Suarez és mtsai. egy megfigyeléses tanulmányban kimutatták, hogy a magas vérnyomásban szenvedő betegek százalékos aránya 21,2% -kal volt magasabb a NAFLD-ben szenvedőknél, mint a NAFLD nélküli betegeknél (95% CI, 11,8–30,6,

). A NAFLD függetlenül társult a prevalenciális magas vérnyomással, korrigált esélyhányadosa 1,71 (95% CI, 1,10–2,65,

). A nem hipertóniás résztvevők között a NAFLD függetlenül társult a magas normális szisztolés BP-hez (korrigált esélyhányados 2,13, 95% CI, 1,08–4,20,

), de nem magas normális diasztolés BP-vel. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a NAFLD kimutatása, még normál ALT-szint mellett is, lehetőséget kell szolgáltatnia az anyagcsere és a BP rendellenességeinek azonosítására és az életmód-módosítás fokozására [40].

Az USA harmadik Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálatának (NHANES III: 1988–94) tanulmánya azonban kimutatta, hogy a NAFLD nem jár együtt az összes ok, a szív- és érrendszeri megbetegedések, a rák vagy a májbetegség fokozott halálozásával [41]. Érdekes módon a Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat III. Felmérés adatai azt mutatták, hogy a NAFLD függetlenül társult a CVD-vel, miután igazodott a főbb demográfiai, klinikai és metabolikus zavarokhoz (esélyhányados, 1,23; 95% -os konfidencia intervallum, 1,04–1,44). A NAFLD független összefüggése a kardiovaszkuláris mortalitással nem volt statisztikailag szignifikáns. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a NAFLD függetlenül kapcsolódik a CVD fokozott kockázatához. A NAFLD azonban egy 14 éves periódus alatt nem növelte a kardiovaszkuláris mortalitást [42].

Cukorbetegségben és NAFLD-ben szenvedő egyénekben kapcsolat van a NAFLD és a CVD között. Például Targher et al. kimutatta, hogy a NAFLD kiigazítatlan prevalenciája 69,5% volt a 2-es típusú cukorbetegségben résztvevők körében

), és az ultrahang által észlelt NAFLD volt a máj steatosis leggyakoribb oka (81,5%). A NAFLD-betegeknél magasabb volt az életkor (), és a koronária (26,6 versus 18,3%), az agyi érrendszeri (20,0 versus 13,3%) és a perifériás (15,4 kontra 10,0%) érrendszeri megbetegedések nemi alapú prevalenciája volt, mint NAFLD nélküli társaiknál. A logisztikai regressziós elemzés során a NAFLD a klasszikus rizikófaktoroktól, a glikémiás kontrolltól, a gyógyszerektől és a metabolikus szindróma jellemzőitől független, elterjedt CVD-vel társult [43]. Ezenkívül a Valpolicella szívdiabétesz-tanulmány egy prospektív kontrollvizsgálat 2103 2. típusú diabéteszes betegen, akiknél a kiinduláskor nem diagnosztizáltak CVD-t. Az 5 éves követés során 248 résztvevő (eset alany) később nem fatális koszorúér-betegségben (myocardialis infarktus és coronaria revaszkularizációs eljárások), ischaemiás stroke-ban vagy kardiovaszkuláris halálban alakult ki. Az életkor, a nem, a dohányzási előzmények, a cukorbetegség időtartamának beállítása után,

, Az LDL-koleszterin, a májenzimek és a gyógyszerek alkalmazása, a NAFLD jelenléte szignifikánsan összefüggésben állt a megnövekedett CVD-kockázattal (esélyhányados 1,84, 95% CI 1,4–2,1,). A metabolikus szindróma további kiigazítása (a National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III kritériumai szerint) érezhetően gyengítette, de nem szüntette meg ezt az összefüggést (1.53, 1.1–1.7,) [44].

Jelentős, hogy a gyermekkori NAFLD szorosan összefügg az érelmeszesedéssel [45]. Egy, a biopsziával igazolt NAFLD-ben szenvedő, 150 túlsúlyos gyermek esettanulmányos vizsgálatában a NAFLD-ben szenvedő gyermekeknél szignifikánsan magasabb volt az éhgyomri glükóz, inzulin, összkoleszterin, alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin, trigliceridek, szisztolés vérnyomás és diasztolés vérnyomás. A NAFLD-vel rendelkező alanyoknak szintén szignifikánsan alacsonyabb volt a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinjük, mint a kontrollokban. Az életkor, a nem, a faj, az etnikai hovatartozás, a testtömeg-index és a hiperinsulinémia kiigazítása után a metabolikus szindrómás gyermekeknek 5,0-szoros (95% -os konfidenciaintervallum, 2,6–9,7) -szerese volt annak az esélye, hogy a NAFLD túlsúlyos és elhízott, metabolikus szindróma nélküli gyermekek. Ezért a túlsúlyos és elhízott gyermekek NAFLD-je szorosan összefügg több kardiovaszkuláris kockázati tényezővel. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a gyermekben a NAFLD azonosításának globális tanácsadást kell eredményeznie a táplálkozás, a fizikai aktivitás és a dohányzás elkerülése érdekében a szív- és érrendszeri betegségek és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának megelőzése érdekében [46].

4. A NAFLD által kiváltott CVD lehetséges útjai és mechanizmusa

A NAFLD metabolikus szindrómával és cukorbetegséggel való összefüggése részben magyarázhatja a CVD és a NAFLD fokozott kockázatát. Ezenkívül számos tanulmány kimutatta, hogy a NAFLD önmagában is hozzájárulhat a megnövekedett CVD kockázathoz. Ennek a komplex kapcsolatnak a pontos mechanizmusai azonban nem tisztázottak. Valószínűleg számos, egymással szorosan összefüggő tényező járul hozzá a cukorbetegség és a metabolikus szindróma fokozott kockázatához a NAFLD-ben szenvedőknél. A következő tényezők magyarázhatják a CVD és a NAFLD kapcsolatának mechanizmusait (1. és 2. ábra).

Megmutatja a NAFLD és a CVD társulásának lehetséges mechanizmusát.

A metabolikus ciklus egy kísérlet arra, hogy egy, a NAFLD-hez kapcsolódó CVD hagyományos és kialakulóban lévő kockázati tényezőit egy paradigmába foglalja. A metabolikus ciklus arra is kísérletet tesz, hogy lehetséges magyarázatot adjon arra, hogy a komplex metabolikus tényezők miért vezethetnek a NAFLD-hez kapcsolódó CVD kockázatának kialakulásához. Ezenkívül a NAFLD önmagában is társulhat a CVD fokozott kockázatával.

4.1. A NAFLD felgyorsíthatja az inzulinrezisztencia fejlődését

Az irodalom jól dokumentálja, hogy a NAFLD az inzulinrezisztencia növekedésével jár [1–6]. A NAFLD máj- és perifériás inzulinrezisztenciával társul. Fontos, hogy az inzulinrezisztencia a NAFLD patogenezisében, valamint dyslipideamia, carotis ateroszklerózis és endothel diszfunkció társul.

4.2. A NAFLD felgyorsíthatja a dyslipidaemia és az ateroszklerózis előrehaladását

A NAFLD az aterogén diszlipidémiával (az LDL-c, TG, apolipoprotein B növekedése és a HDL csökkenése) társul, ez a CVD kockázatának növekedésével jár [1–6].

4.3. A NAFLD felgyorsíthatja a carotis ateroszklerózis előrehaladását

A legújabb tanulmányok összefüggést mutatnak a NAFLD és a megnőtt carotis intima-media vastagság (IMT) között. Fracanzani és mtsai. (2008) arra a következtetésre jutott (normál és NAFLD alanyok sorában), hogy a megnövekedett intima-media vastagság független kockázati előrejelzői a máj steatosis (esélyhányados (OR) = 6,9), az életkor (OR 6,0) és a megnövekedett szisztolés vér jelenléte voltak. nyomás (VAGY 2,3) [47]. Érdekesebb, hogy Targher et al. azt javasolta, hogy a máj hisztopatológiájának súlyossága 85 NAFLD-beteg között szorosan összefügg a korai carotis ateroszklerózissal, függetlenül kortól, nemtől, BMI-től, dohányzástól, LDL-koleszterinszinttől, inzulinrezisztenciától és a metabolikus szindróma jelenlététől [48]. Ezenkívül egy nagy populációs tanulmány kimutatta, hogy a NAFLD összefügg az IMT növekedésével [49]. Másrészt 100 étrend által kontrollált, 2-es típusú diabéteszes egyénnél a carotis IMT jelentős növekedését a NAFLD jelenlétében nagyrészt az inzulinrezisztencia magyarázta. Petit et al. kimutatta, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél a zsírmáj nem jár a CVD fokozott kockázatával [50]. Ezzel szemben a NAFLD függetlenül társul a carotis ateroszklerózissal, és csak azoknál az embereknél, akiknek a metabolikus szindróma több jellemzője van [51].

4.4. A NAFLD felgyorsíthatja az endothel diszfunkció előrehaladását

Az endothel diszfunkció fontos eleme az érelmeszesedés folyamatának. A NAFLD diabéteszes és nem cukorbeteg egyéneknél az endoteliális funkció jelentős károsodásával jár [52, 53].

4.5. Gyulladás és oxidatív stressz

A gyulladás kulcsfontosságú a NAFLD patogenezisében, és a zsírt ma metabolikusan aktív endokrin szervnek tekintik proinflammatorikus citokinek, köztük TNF termelésében.-α, IL-6 és IL-8, és bizonyítékok támasztják alá más gyulladásos utak, az oxidatív stressz és a de novo út TNF általi aktiválását-α. A gyulladás az inzulinrezisztenciához társul, ami fokozott lipolízist eredményez a zsírszövetben, fokozza a májsejtek NEFA felvételét és fokozza a máj triglicerid szintézisét. A mitokondriális zsír oxidációja és a VLDL részecskék exportja nem képes megfelelni a triglicerid szintézisnek, ami a hepatociták nettó zsírlerakódásához vezet. A májsejtekben a rendellenes zsírfelhalmozódás következtében a májban az inzulin-szignál útvonalakban jelentős eltérés tapasztalható [54, 55]. A gyulladás az elhízás és az inzulinrezisztencia közötti kapcsolat, és fontos szerepet játszhat a máj és a szisztémás inzulinrezisztencia és a CVD patogenezisében.

4.6. Adiponektin

Az adiponektin az egyik fontos adipocitokin a NAFLD patogenezisében. Az adiponektinekről kimutatták, hogy csökkentik a de novo zsírsavszintézist és fokozzák a zsír oxidációját, az adiponektin szintje pedig növekszik az étrendi zsír bevitele után [56]. Az adiponektin csökkenése összefügg az inzulinrezisztenciával és a hiperlipidémiával, és a NAFLD-ben alacsony adiponektinszintet mutattak ki, a metabolikus szindróma összetevőitől függetlenül [57, 58]. Fontos, hogy az adiponektin alacsony szintje összefügg a CVD-vel is [59].

4.7. Étkezés utáni hiperlipidémia

4.8. A NAFLD a szív működésében fellépő zavarral társul

Számos tanulmány kimutatta, hogy a NAFLD összefügg a koszorúér-érelmeszesedéssel, a szívbillentyű rendellenességével és a bal kamrai diszfunkcióval. Például Kim és mtsai. kimutatta, hogy a NAFLD-ben szenvedő betegeknél fokozott a koszorúér-érelmeszesedés kockázata, függetlenül a klasszikus koszorúér-kockázati tényezőktől, ideértve a visceralis adipozitást is. A szerzők azt állították, hogy a NAFLD önmagában független kockázati tényező lehet a koszorúér-betegségben [67]. Ezenkívül a biopsziával igazolt NAFLD a koszorúér áramlásának jelentős csökkenésével jár (a koszorúér mikrovaszkuláris keringésének integritásának markere). A májfibrózis-pontszámok független előrejelzői a szívkoszorúér-áram tartalékának jelentős csökkenésére [68]. A NAFLD-ben szenvedő betegeknél a kóros elhízás, a magas vérnyomás és a cukorbetegség hiánya enyhén megváltoztatta az LV geometriáját és a bal kamrai diasztolés diszfunkció korai jellemzőit [69]. Cukorbetegségben és NAFLD-ben szenvedő betegeknél az LV diasztolés diszfunkció korai jellemzői észlelhetők [70].

4.9. NAFLD és obstruktív alvási apnoe (OSA)

Az obstruktív alvási apnoét (OSA) a hangos és gyakori horkolás, az alvás alatti apnoe periódusai és a túlzott nappali aluszékonyság jellemzi [71, 72]. Érdekes módon az OSA-t az egyik olyan tényezőnek is tekintik, amely felgyorsítja a NAFLD NASH-ba való haladását [73]. Fontos, hogy számos tanulmány kimutatta a CVD növekedését az OSA-val [74–76]. Állatkísérletek azt mutatták, hogy az OSA növelheti az inzulinrezisztenciát és megváltoztathatja a lipid anyagcserét a NAFLD-vel [77, 78]. Lehetséges azt sugallni, hogy a magas zsírtartalmú étrend az OSA-val együtt súlyosbíthatja a NAFLD lefolyását. Továbbá a zsírmáj patkánymodelljében (kolinhiányos, magas zsírtartalmú étrend) az intermittáló hypoxia NASH-t indukál [79, 80]. Bradley és Floras következtetése az, hogy az OSA és a CVD között összefüggés van [81]. Megállapításuk az volt, hogy az OSA a CVD megnövekedett kockázatával jár, és ezt epidemiológiai, klinikai és fiziológiai vizsgálatok igazolták. Az epidemiológiai vizsgálatok szignifikáns független összefüggést mutattak ki az OSA és a magas vérnyomás, a koszorúér-betegség, az aritmiák, a szívelégtelenség és a stroke között [82–88]. Az elhízás, a NAFLD, az elhízás metabolikus szindróma és a CVD komplex kölcsönhatása felgyorsítja az érelmeszesedés kialakulását.

4.10. A CVD-hez kapcsolódó NAFLD és CKD

A NAFLD más szervekre is káros hatással járhat, amelyek közvetlen vagy közvetett hatást gyakorolhatnak a CVD-re, vagy olyan szervekre, amelyek felgyorsíthatják a CVD megjelenését, legalábbis a 2-es típusú cukorbetegeknél. Például a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő NAFLD-betegeknél magasabb volt () az életkor és a nem alapján korrigált prevalencia aránya mind a nem proliferatív (39 versus 34%), mind a proliferatív/lézerrel kezelt retinopathia (11 vs. 5%), valamint a krónikus vesebetegség (CKD) ) (15 kontra 9%), mint a 2-es típusú cukorbetegségben, de NAFLD nélkül [89]. Továbbá, ebben a tanulmányban a NAFLD a CKD fokozott előfordulásával társult [90], nemtől, kortól, testtömeg-indextől, derékkörülettől, BP-től, dohányzástól, cukorbetegség időtartamától, glikozilezett hemoglobintól, lipidektől, a kiindulási becsült GFR-től, mikroalbuminuriatól, és gyógyszerek (hipoglikémiás, lipidcsökkentő, vérnyomáscsökkentő vagy vérlemezkék elleni gyógyszerek). Érdekes, hogy a NAFLD összefüggésbe hozható a koreai egyének CKD-jével [91]. Ezért a NAFLD a CKD révén közvetve módosíthatja a CVD kockázatát.

5. A statin-terápia biztonságossága és hatékonysága a NAFLD-ben

Az American Association for Study of Liver Diseases, az American College of Gastroenterology és az American Gastroenterological Association az alkoholmentes zsírmájbetegségek diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó gyakorlati útmutatója azt javasolta, hogy a sztatinok alkalmazhatók legyenek dyslipidaemia kezelésére NAFLD és NASH betegeknél. Ez az ajánlás azon bizonyítékok hiányán alapul, hogy a NAFLD-ben és a NASH-ban szenvedő betegek fokozottan veszélyeztetettek a sztatinok által okozott súlyos gyógyszer okozta májkárosodás miatt [92]. Ezenkívül a májszakértői testület kijelentette, hogy a sztatinok biztonságosan használhatók a NAFLD-ben és a NASH-ban a rutin májenzim-monitorozás szükségessége nélkül [93]. Azonban a sztatin-kezelés megkezdése előtt ajánlott a májenzimek ellenőrzése. A statin-terápia kimutatta, hogy javítja a NAFLD és a NASH szövettanát [94]. Ezért a jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy a sztatin biztonságos és hatékony a NAFLD-ben.

6. Következtetés

A NAFLD fontos és kialakulóban lévő egészségügyi probléma. A NAFLD-t a metabolikus szindróma májkomponensének tekintik, és a CVD kialakulásának magas kockázatával jár. Számos tanulmány azt sugallja, hogy a NAFLD önmagában összefüggésbe hozható a CVD kockázatával. A diszlipidemai, az inzulinrezisztencia, az alacsony adiponektin, az étkezés utáni dyslipidaemai és a hiperglikémia a NAFLD-hez vezető fő tényezők, és tovább súlyosbítják a NAFLD lefolyását, valamint felgyorsítják az érelmeszesedés és a CVD fejlődését. A NAFLD-ben szenvedő betegeknél a CVD kialakulásában szerepet játszó mechanizmust és összetett tényezőket az 1. és 2. ábra foglalja össze. Jelenleg nem ismert, hogy a NAFLD kezelése hogyan fogja módosítani a CVD kockázatát. Sürgősen további kutatásokra van szükség annak megértéséhez, hogy milyen összefüggés van a NAFLD és a CVD között, és hogy a NAFLD esetleges kezelése hogyan fogja módosítani a CVD kockázatát.