Az alkoholos májbetegség patogenezise és kezelése

Ramon Bataller, MD, PhD

7340. Orvosi biomolekuláris kutatási épület

Észak-Karolinai Egyetem, a Chapel Hill

Chapel Hill, NC 27599 (USA)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Az alkoholos májbetegség (ALD) a májkal kapcsolatos morbiditás és halálozás vezető oka. Az ALD a rendellenességek spektrumát öleli fel, a tünetmentes steatosis, az alkoholos steatohepatitis, a fibrózis, a cirrhosis és a kapcsolódó szövődmények között. Sőt, a betegeknél kialakulhat a májelégtelenség akut-krónikus formája, az úgynevezett alkoholos hepatitis (AH). A legtöbb beteget a betegség előrehaladott stádiumában diagnosztizálják, magasabb a szövődmények és a halálozás aránya. Az ALD betegek terápiájának fő iránya, a betegség stádiumától függetlenül, az elhúzódó alkohol-absztinencia. Az AH (azaz a prednizolon) jelenlegi terápiás rendje hatékonysága korlátozott, és sürgősen célzott terápiákra van szükség. Az ilyen terápiák kidolgozása transzlációs vizsgálatokat igényel emberi mintákon és megfelelő állatmodelleken, amelyek reprodukálják az AH klinikai és szövettani jellemzőit. Az elmúlt években új állatmodelleket fejlesztettek ki, amelyek az emberi AH néhány jellemzőjét szimulálják, és humán minták felhasználásával végzett transzlációs vizsgálatok során potenciális patogén tényezőket és szövettani paramétereket azonosítottak, amelyek előrejelzik a túlélést. Ebben az áttekintésben az ALD patogenezisét és kezelését tárgyaljuk, az AH-ra, annak jelenlegi terápiáira és a lehetséges kezelési célokra összpontosítva.

ALD: Általános fogalmak

Az alkoholfogyasztási rendellenességek a megelőzhető betegségek egyik jelentős okát jelentik világszerte, és az ebből eredő alkoholos májbetegség (ALD) jelentős májműködési morbiditást és halálozást okoz az elhúzódó alkoholfogyasztással küzdő felnőttek körében [1]. Az ALD a májcirrhosis eseteinek felét jelenti, ezért globálisan az előrehaladott májbetegségek domináns okává teszi [2]. Az ALD diagnózisát általában a betegség előrehaladott stádiumában állapítják meg, magasabb a szövődmények és a halálozás aránya [1]. Ösztönözni kell az ALD kezdeti formáinak korai felismerését az alapellátásban és a későbbi viselkedési beavatkozásokat. Azonban az embereknél az ALD korai szakaszának jellemzése hiányos. Ezenkívül egyértelmű szükség van a természettörténet és a prognosztikai tényezők meghatározására, valamint megbízható, nem invazív markerek kifejlesztésére az ALD számára.

Az ALD-ben szenvedő betegek kezelése kevéssé fejlődött számos tényező miatt, ideértve az aktív alkoholfüggőségben szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatok nehézségeit, a gyógyszercégek érdeklődésének hiányát, a kutatás állami finanszírozását és a meglévő kísérleti modellek hátrányait. Ennek következtében nincsenek jóváhagyott célzott terápiák a súlyos ALD-ben szenvedő betegek kezelésére [3]. Az ilyen terápiák kifejlesztése transzlációs vizsgálatokat igényel emberi mintákon és megfelelő állatmodelleken, amelyek reprodukálják az alkoholos hepatitis (AH) klinikai és szövettani jellemzőit. Az elmúlt években új állatmodelleket fejlesztettek ki, amelyek az emberi AH néhány jellemzőjét szimulálják, és humán minták felhasználásával végzett transzlációs vizsgálatok során potenciális patogén tényezőket és szövettani paramétereket azonosítottak, amelyek előrejelzik a túlélést [3,4].

Környezeti és genetikai tényezők

Az ALD kialakulására való hajlam a nagy ivók körében genetikai és környezeti tényezőktől függ. Az etanolfogyasztás hasonló szintjén egyes betegeknél csak makrovesicularis steatosis, míg másokban progresszív fibrosis és cirrhosis alakul ki. Noha pozitív összefüggésről számoltak be a kumulatív alkoholfogyasztás és a májfibrózis mértéke között, az egyéneknél az alkoholfogyasztással szembeni szövettani válasz jelentős változékonyságot mutat [5]. Az alkoholfogyasztásban szenvedő betegeknél az ALD előrehaladásának promótereként azonosított környezeti kockázati tényezők a nem, az elhízás, az ivási szokások, az étrendi tényezők, a nemhez nem kapcsolódó genetikai tényezők és a cigarettázás [6,7,8].

Betegség spektrum és patogenezis

Az ALD a májbetegség különböző szakaszait tartalmazza az érzékenységi tényezők és az alkoholfogyasztás időtartama miatt. Ezek a stádiumok közé tartozik a steatosis, az alkoholos steatohepatitis (ASH), a progresszív fibrózis, a cirrhosis, a dekompenzált cirrhosis és az egymásra helyezett hepatocelluláris carcinoma (HCC; 1. ábra). Cirrhosisban szenvedő és folyamatos alkoholfogyasztással rendelkező betegek hajlamosak az AH kialakulására [14,15]. A 3 hónapos 30-50% -os halálozási rátával [15] az AH az egyik leghalálosabb betegség a klinikai hepatológiában.

1. ábra

Természetes előrehaladás az ALD spektrumában, a steatosistól a steatohepatitis gyulladásos állapotáig, a progresszív fibrózisig és a cirrhosisig, végül a dekompenzált cirrhosisig és HCC-ig. Az AH súlyosbodása a betegség számos későbbi szakaszában jelentkezik. A gyorsított progresszióra hajlamosító kockázati tényezőket soroljuk fel.

A steatosis szövettanilag a zsír lerakódása a májsejtekben. Az alkoholfogyasztás növeli a nikotinamid-adenin-dinukleotid/NAD + szintet a hepatocitákban, ezáltal megzavarva a zsírsav-oxidációt [16]. A fokozott zsírsav- és trigliceridszintézis, a zsírszövetből származó szabad zsírsavak májbaáramlása és a bélnyálkahártyából származó chilomicronok fokozott máj-lipogenezist, csökkent lipolízist, valamint mitokondriális és mikrotubulus károsodást eredményeznek [17]. A nagy alkoholfogyasztással rendelkező betegek akár 90% -ának is van bizonyos fokú steatosis [18], amely általában tünetmentes és az absztinencia hatására gyorsan visszafordítható.

A folyamatos alkoholfogyasztás ASH-hoz vezet, amelyet polimorfonukleáris sejtek beszivárgása és hepatocelluláris károsodás jellemez. Az acetaldehid, az alkohol-anyagcsere mellékterméke szerepet játszik a májsejtes sérülésben. Megköti a fehérjéket és a DNS-t, olyan adduktokat képezve, amelyek elősegítik a glutation kimerülését, a lipidperoxidációt és a mitokondriális károsodást [19,20].

Az alkoholfogyasztás tartós használata a májfibrózis és a cirrhosis progresszióját okozza, ami a szövődmények (például ascites, varicealis vérzés, hepatikus encephalopathia, veseelégtelenség és bakteriális fertőzések) magas kockázatához vezet [21,22]. Az acetaldehid közvetlenül elősegíti a fibrogenezist azáltal, hogy fokozza a kollagén expresszióját a máj stellát sejtjeiben (HSC) [23,24]. A HSC-ket a neutrofilek, a károsodott hepatociták és az aktivált Kupffer-sejtek is aktiválhatják különféle pro-fibrogén mediátorokon keresztül, beleértve a transzformáló β növekedési faktort, a vérlemezkéből származó növekedési faktort, az interleukin (IL) -8, az angiotenzin II és a leptin [25]. Ezeknek a mediátoroknak az aktiválása és biológiai hatása nagyrészt a reaktív oxigénfajoknak (ROS) köszönhető [26]. Az alkoholfogyasztás hozzájárul a dysbiosishoz és a bélrendszer gyulladásához, amelynek eredményeként mikrobiális termékek, például lipopoliszacharid (LPS) transzlokálódnak a májba [27]. Az LPS az autópálya-szerű receptor-4 jelátvitelt célozza meg a HSC-kben és a szinuszos endotheliális sejtekben, ami az angiogenezis szabályozásával HSC-aktivációt és a fibrogenezis elősegítését eredményezi [28].

Alkoholos hepatitis

Az AH egy klinikai szindróma, amelyet az újfajta sárgaság és/vagy ascites jellemez a folyamatos alkoholfogyasztás és az alapul szolgáló ALD hátterében [14]. A betegeknél jellemzően gyorsan progresszív sárgaság jelentkezik, amely lázzal, hasi fájdalommal, étvágytalansággal és fogyással járhat. Bizonyos esetekben a portális hipertónia súlyos, a beteg ascites, encephalopathia vagy varicealis vérzéssel jár. Az alkoholfogyasztás története meglehetősen változó lehet. Gyakran előfordul a napi erős alkoholfogyasztás, amely a bemutatást megelőző hetekben és hónapokban fokozódhatott. Alternatív megoldásként, amint a betegek rosszul érzik magukat, csökkenthetik vagy abbahagyhatják az alkoholfogyasztást az előző napokban vagy akár hetekben. A fizikai vizsgálati eredmények nem specifikusak, és lehetnek láz, gyengéd hepatomegalia, ascites, izomsorvadás és krónikus májbetegség egyéb stigmái.

Az AH diagnózisát klinikai alapon állapítják meg, a túlzott alkoholfogyasztás előzményei, a tipikus fizikai vizsgálatok és a laboratóriumi eredmények alapján. Figyelembe kell venni és ki kell zárni az akut hepatitis egyéb lehetséges okait, mint például vírusos, gyógyszer által kiváltott májkárosodás, spontán bakteriális peritonitis vagy más fertőzések. A képalkotás fontos az epe- vagy érrendszeri rendellenességek kizárása és az együttesen fennálló HCC szempontjából. Sok ALD-ben és klinikai szövődményben szenvedő betegnél nem fedezik fel az egymásra helyezett AH jelenlétét, ezért tényleges előfordulása nem ismert. Az adminisztratív adatok felhasználásával végzett, népességen alapuló vizsgálatok becslések szerint évente mintegy 4,5 kórházi kórházi kezelést jelentenek az AH-ra 100 000 főre vetítve, a férfiak enyhe túlsúlyával. Egyértelműen szükség van az AH előfordulását, kockázati tényezőit és klinikai jellemzőit felmérő leendő tanulmányokra.

A Maddrey-féle diszkrimináns funkció (DF) egyike azon számos modellnek, amelyeket az AH-ban szenvedő betegek kimenetelének előrejelzéséhez és a terápia irányításához fejlesztettek ki. A ≥32 DF-érték a rövid távú mortalitás magas kockázatát jelzi (35% 1. hónapban), és ez az alapja a kortikoszteroidokkal végzett specifikus terápia kiválasztásának. További prediktív modellek közé tartozik a végstádiumú májbetegség (MELD) modellje, a Glasgow AH pontszám, az életkor, a bilirubin, az INR, a kreatinin (ABIC) pontszám és a Lille modell.

Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos AH alakul ki, a kezdeti kezeléshez általában kórházi kezelésre van szükség. Az elsődleges megelőzés az alkoholmegtartóztatásra irányul; az alkoholfogyasztási rendellenességek aktív kezelése kritikus a folyamatos absztinencia elérése szempontjából. E betegek sikeres kezeléséhez a hepatológusokból, pszichológusokból, pszichiáterekből és szociális munkásokból álló multidiszciplináris csoport erősen ajánlott [29]. Jelentős fehérje-kalóriatápláltság, valamint vitamin- és ásványianyag-hiány, ideértve az A-vitamint, a D-vitamint, a tiaminot, a folátot, a piridoxint és a cinket is gyakori [6,30,31]. A táplálkozási támogatás javítja a máj működését, és rövid távú utóvizsgálatok arra utalnak, hogy a jobb táplálkozás javíthatja a túlélési időt és a szövettani eredményeket az AH-ban szenvedő betegeknél [32]. A betegek többsége spontán javul az absztinencia és a szupportív ellátás révén. Az orvosi kezelést olyan betegeknél mérlegelik, akiknél nagyon súlyos a klinikai kép, vagy tovább romlik.

Az AH kezelése az epizód súlyosságától függ (2. ábra). Az orvosi beavatkozást igénylő súlyos AH a Maddrey-féle DF> 32, MELD> 21, ABIC> 6,9 vagy Glasgow> 8 [3]. Az American Association for Study of Liver Disease és az European Association for the Study of the Liver gyakorlati iránymutatások kortikoszteroidok (azaz napi 40 mg prednizolon 4 hétig) alkalmazását javasolják súlyos AH-ban szenvedő betegek számára [6,33]. Ezenkívül a klinikai gyakorlati irányelvek azt javasolják, hogy a kortikoszteroidok 1 hét múlva hagyják abba a kedvezőtlen Lille-pontszámot, mivel a folytatásos terápia kockázatai valószínűleg felülmúlják az előnyöket. A kortikoszteroidokkal történő kezelés mérlegelésekor a betegeknek gondos megfigyelést igényelnek a meglévő vagy kialakuló fertőzések és/vagy az aktív GI-vérzés bizonyítékára.

2. ábra

Az AH-gyanúval rendelkező betegek klinikai értékelése magában foglalja a dekompenzált májbetegség és a zavaró betegségek kiváltó tényezőinek kizárását. A transzjuguláris májbiopszia szerepe a központban való rendelkezésre állástól és a lehetséges zavaró tényezők jelenlététől függ. Az általános intézkedések mellett a súlyos AH-epizódokban szenvedő betegeket prednizolonnal (40 mg/nap 4 hétig) kell kezelni. Az 1. héten a prednizolon terápia hatékonyságát a Lille-pontszám alapján kell értékelni (www.Lillescore.com).

A pentoxifillin egy foszfodiészteráz inhibitor, amely gátolja a tumor nekrózis faktor (TNF) szintézisét, amely AH-ban fokozott. A gyakorlatban a pentoxifillint általában másodvonalas szerként tartják fenn olyan betegek számára, akiknek ellenjavallata van a kortikoszteroid terápiára. A közelmúltban végzett STOPAH-vizsgálat, amelyben összehasonlították a prednizolont és a pentoxifillint, végleges tanulmánynak bizonyult ezen gyógyszerek AH-ra gyakorolt hatékonyságának értékelésére [34]. A pentoxifillinnel kapcsolatos jelenlegi konszenzus az, hogy nem hatékony megmentő terápiában azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak a kortikoszteroidokra.

Az anti-TNF szereket, az infliximabot és az etanerceptet szintén potenciális terápiaként vizsgálták AH-ban szenvedő betegeknél. A TNF-alfát elméletileg kulcsfontosságú tettesnek tekintették a hepatocita gyulladás fokozásában. A vizsgálatok nem támasztották alá a hipotézist [35], ehelyett olyan mellékhatásokat mutattak be, mint a megnövekedett fertőzési arány és a megnövekedett halálozás. Jelenleg az anti-TNF-α szerek nem ajánlottak az AH kezelésére [36].

Az N-acetil-cisztein pótolja a glutationt a károsodott májsejtekben, és megakadályozza a sejtek pusztulását az ALD-ben. Egy nemrégiben végzett randomizált vizsgálat, amelyet N-acetilcisztein és prednizolon kombinációjával végeztek, egyértelmű tendenciát mutatott a túlélés javítására, csökkent az 1 hónapos mortalitás (8 vs. 24%), valamint csökkent a hepatorenalis szindróma és a fertőzés előfordulása. A tanulmány azonban alulteljesítette a statisztikai szignifikancia elérését, és kiderült, hogy nincs hatása a 6 hónapos túlélésre és az elsődleges eredményre [37]. Kedvező biztonsági profilja az N-acetil-ciszteint kortikoszteroidokkal kombinálva lehetséges lehetőség súlyos betegségben szenvedő betegek számára.

Új molekuláris célok az AH kezelésére

Sejthalál apoptózis útján

Az AH masszív hepatocita sejtpusztulást eredményez, és az apoptózis az ALD számos korábbi szakaszának kiemelkedő jellemzője. Mivel a kaszpázinhibitorokról ismert, hogy gátolják az apoptózist, állatkísérletek a hepatitis C fertőzés miatt másodlagos vírusos hepatitis és nem ASH krónikus májkárosodás modelljeiben, kaszpázinhibitorok alkalmazásával, és ígéretes eredményeket mutattak a májkárosodás enyhítésében és a fibrózis progressziójának akadályozásában [ 38,39,40]. Ésszerű azt gondolni, hogy egy ilyen megközelítés működne az ALD-ben, különösen az AH-ban.

A veleszületett immunrendszer szerepe

Az aktiválást követően a neutrofilek transzmigrálódnak a máj parenchymájába, ahol a károsodott hepatocitákat ROS és proteázok felszabadításával elpusztítják, támogatva kiemelkedő szerepüket az ALD-ben [41]. Az AH-ban szenvedő betegeknél az IL-17 fokozódik, és közvetlenül indukálja a neutrofil rekrutációt, de közvetett módon elősegíti a neutrofil rekrutációt azáltal is, hogy a HSC-ket stimulálja az IL-8 és kemokin (C-X-C motívum) 1. ligandum (CXCL1) kiválasztására [42,43]. Ez arra utal, hogy ezeknek a kemokineknek, vagy azok prekurzorainak vagy aktivátorainak a módosítása közvetítheti a neutrofil infiltrációt és talán csillapíthatja az AH-t. A kemokinek CXCL-családjának szerepét transzlációs vizsgálatok során vizsgálták, és kiderült, hogy az emelkedett szintek korrelálnak a betegség súlyosságával, a portális hipertónia mértékével és a betegek túlélésével [35,44]. Ezen ígéretes eredmények ismeretében a CXC kemokineket megcélzó terápiás szerek fontolóra vehetők az AH kezelésében. Az osteopontin egy extracelluláris mátrixfehérje, amelyet az AH-ban markánsan felülszabályoznak, hasonlóan a többi CXCL kemokinhez [45]. Az osteopontin inhibitorok tehát szintén vonzó potenciális új terápiás szerek. A kemokinek és receptoraik redundanciája kihívást jelent a célzott terápiák kifejlesztésében.

Úgy gondolják, hogy a gyulladás felbujtói is fontos szerepet játszanak. A gyulladásos mediátorok forrásai sterilnek minősíthetők, intracelluláris forrásokból származnak, vagy mikrobiológiai eredetűek, a baktériumok transzlokációjából a bélben. A károsodáshoz kapcsolódó molekuláris minták (DAMP) olyan intracelluláris molekulák, amelyeket haldokló sejtek szabadítanak fel, és amelyek kiváltják a veleszületett immunrendszert [46]. A DAMP-k közül a nagy mobilitású box-1 csoport szerepet játszik az ASH fejlődésében [45], és valószínűleg szerepet játszik az AH-ban is. A bélből származó baktériumtermékek a patogén-AMP-k (PAMP) osztályába tartoznak. Ezek a PAMP-k a portális keringésben keringenek, és gyulladásos választ váltanak ki a HSC-k és a Kupffer-sejtek aktiválásával [47,48]. A bélszivárgás elleni védelem potenciális célpont lehet a terápiában, amelynek célja a veleszületett immunválasz beindulásának megakadályozása AH-ban.

Az adaptív immunrendszer szerepe

Köztudott, hogy az adaptív immunrendszer reagál az oxidatív stresszre és a peroxidációs adduktokra, de szerepe az AH hepatocelluláris károsodásában és gyulladásában továbbra sem ismert. Amint azt korábban leírtuk, a megnövekedett alkoholfogyasztás több mechanizmus révén ROS-t generál, és adduktusképződéshez vezet; a fehérje-adduktok konformációja és működése megváltozott, és viszonylag immunogének. Az AH-ban szenvedő betegekről kiderült, hogy keringő T-sejtek rendelkeznek ezen adduktok ellen antitestjeivel, ami megerősíti, hogy az adaptív immunválasz valószínűleg nagy, de még nem feltárt szerepet játszik az AH-ban [49,50,51,52].

Diszbiózis megcélzása

A bélmikrobiom változásainak egyedülálló következményei vannak az AH kialakulására, ezt először az intragasztrikus egér etetési modellben javasolták, amelyben az emelkedett szérum etanolszint fenntartva volt, a kezelt egérpopulációkban megfigyelték mind a mikrobiális transzlokációt, mind a dysbiosist [53]. Krónikus ALD-ben szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokban a probiotikumok alkalmazása javította a májműködést ebben a betegcsoportban, ami azt is alátámasztotta, hogy a bélbaktériumok miliőjének nagy jelentősége van [54]. A probiotikumok alkalmazhatóságának vizsgálata AH-ban szenvedő betegeknél még folyamatban van. A bélbaktériumok más genomiális és metabolomikus elemzése alacsony laktobacillusszintet és telített hosszú láncú zsírsavak (LCFA) termelésének csökkenését tárta fel. Ebben a modellben az LCFA-val történő kiegészítés helyreállította az egerekben az eubiosist, a bélsorompó funkciót és csökkentette a májkárosodást [55], ami arra utal, hogy az LCFA potenciális kiegészítése szerepet játszik ebben a betegcsoportban.

A hepatocita proliferáció és regeneráció szerepe

Asztal 1

AHHS az AH prognosztikai rétegződéséhez [56]

3. ábra

A progenitor sejtek (citokeratin-7 pozitív duktuláris sejtek) akkumulációjának prognosztikai szerepe AH-ban szenvedő betegeknél. Sancho-Bru és mtsai engedélyével. [59].

Következtetések és a jövő kilátásai

Az alkoholfogyasztás a globális morbiditás és halálozás vezető oka, negatív hatásainak nagy részével az ALD következménye. Az ALD korai stádiumainak jellemzésének hiánya okozza azokat a diagnózisokat, amelyeket a betegség előrehaladott stádiumában végeznek, magasabb a szövődmények és a halálozás aránya. Hangsúlyt kell fektetni a természettörténet és a prognosztikai tényezők jobb meghatározására, valamint megbízható, nem invazív markerek kifejlesztésére az ALD számára. Az ALD kezdeti formáinak korai felismerése az alapellátásban és a későbbi viselkedési beavatkozások megoldanák ezt az igényt.

Elismerés

Ezt a munkát az Országos Alkoholfogyasztási és Alkoholizmus Intézet (NIAAA, 1U01AA021908-01) és a P30 DK34987 támogatta.

Közzétételi nyilatkozat

R. Bataller tanácsadási díjat kapott a Verlyx Inc.-től.