Az anyai homocisztein koncentráció szerepe a placenta által közvetített szövődményekben: az Ottawa és a Kingston születési kohorsz eredményei

Absztrakt

Háttér

A homocisztein egy közbenső metabolit, amely szerepet játszik a placenta által közvetített szövődmények kockázatában, beleértve a preeclampsia-t, a placenta megszakadását, a magzati növekedés korlátozását és a terhesség elvesztését. Nagyméretű kohorsz és esettanulmány-tanulmányok következetlen összefüggésekről számoltak be a homocisztein és ezek a szövődmények között. E vizsgálat célja annak megvizsgálása volt, hogy az anya plazma homocisztein-koncentrációjának emelkedése a második trimeszter elején és közepén összefügg-e a placenta által közvetített szövődmények fokozott kockázatával. A következő lehetséges mérséklő tényezőket vizsgáltuk, amelyek megmagyarázhatják a korábbi vizsgálatok közötti eltéréseket: magas kockázatú terhesség és az MTHFR 677C> T polimorfizmus.

Mód

Elemeztük az Ottawa és Kingston (OaK) születési kohortjába toborzott résztvevők adatait 2002 és 2009 között, Ottawában és Kingstonban, Kanadában. Az elsődleges kimenetel bármely placenta által közvetített szövődmény együttese volt, amelyet kis terhességi korú (SGA) csecsemő, preeclampsia, placenta megszakadás és terhességvesztés összetettjeként határoztak meg. A másodlagos eredmények egyenként voltak: SGA csecsemő, preeclampsia, placenta megszakadás és terhesség elvesztése. Többváltozós logisztikus regressziós elemzéseket végeztünk homociszteinnel, mint elsődleges folyamatos expozícióval, a vérzés idején a terhességi életkorhoz és az anya magyarázó tulajdonságainak megfelelően. A funkcionális formát, vagyis a homocisztein asszociáció alakját az eredménnyel korlátozott köbös spline és információs kritériumok (Akaike's/Bayesian Information Criterion statistics) segítségével vizsgáltuk. A hiányzó adatokat többszörös imputálással kezeltük.

Eredmények

7587 kohorsz résztvevőt vontak be a vizsgálatba. Az anyai plazma homocisztein koncentrációja szignifikánsan (lineárisan) összefüggésben állt a placenta által közvetített szövődmények mindkét összetett eredményének megnövekedett kockázatával (o = 0,0007), SGA (o = 0,0010), súlyos SGA, és marginálisan súlyos preeclampsia, de nem preeclampsia, placenta megszakadás és terhességvesztés. A homocisztein koncentráció növekedése szignifikánsan megnövelte a placenta által közvetített szövődmények esélyét (esélyhányados (OR) 5 μmol/l növekedés esetén: 1,63, 95% konfidencia intervallum (CI) 1,23–2,16) és SGA (OR 1,76, 95%) CI 1,25–2,46). Az alcsoportelemzések rámutattak az MTHFR 677C> T genotípus és a magas kockázatú terhesség hatásainak módosítására, bár az interakció statisztikailag nem volt szignifikáns (magas kockázatú alcsoport OR 2,37, 95% CI 1,24–4,53, o-az interakció értéke = 0,14).

Következtetések

Eredményeink arra utalnak, hogy a terhesség korai és közepi szintje között emelkedett az anyai homocisztein hatása a placenta által közvetített terhességi szövődményekre.

Háttér

Az anyai plazma homocisztein-koncentrációja bizonyos terhességi szövődményekhez kapcsolódik [1]. A homocisztein endotheliális diszfunkcióban és a szív- és érrendszeri megbetegedések rizikófaktoraként betöltött szerepét alátámasztó bizonyítékok alapján feltételezik, hogy az emelkedett anyai homocisztein szerepet játszik a placenta által közvetített terhességi komplikációkban (PMC), beleértve a preeclampsia, a placenta megszakadása, az intrauterin növekedés korlátozása (IUGR) ) és terhességvesztés [2,3,4,5]. Mindegyik összefüggésbe került a kóros placenta érrendszerével, közös placenta patofiziológiával rendelkezik, és fokozott a kockázata az újbóli megjelenésnek [6, 7].

Az 1 szénatomú anyagcsere-cikluson belül a homocisztein a metionin-ciklusban képződő köztes metabolit. A homocisztein átalakítható metioninná, amely viszont S-adenozil-metioninná alakul, amely a sejtek fő donorja, amelyből a metilcsoportok több befogadó molekulába, köztük a DNS-be és a hisztonokba is átvihetők. A komplex ciklus kulcsfontosságú koenzimeket és társfaktorokat foglal magában, beleértve a B9 (folát), B6 és B12 vitaminokat. Az 1-szén anyagcserével kapcsolatos gének polimorfizmusai, valamint a különböző módosítható életmódbeli és viselkedési tényezők összefüggenek az emelkedett homociszteinszinttel [8, 9].

Tanulmányok inkonzisztens összefüggésekről számoltak be az anyai homocisztein között, amelyet a terhesség különböző időpontjaiban mértek, és a placenta által közvetített szövődmények között [10, 11]; még a nagyobb kohorszos és esettanulmányos vizsgálatok között is, amelyek a korai terhességtől mérik a homociszteint, az összefüggések következetlenek [12,13,14,15,16,17,18]. Az eltérések oka lehet olyan mérséklő tényezők, mint a magas kockázatú terhesség és az MTHFR 677C> T polimorfizmus populációs gyakoriságának különbségei, amelyek mérsékelten emelkedett homociszteinszinthez vezethetnek [19, 20]. Eltérések is felmerülhetnek az emelkedett homocisztein meghatározásához használt különböző percentilis határokból [13, 14, 21].

E vizsgálat célja annak megvizsgálása volt, hogy az anyai plazma homocisztein-koncentrációjának emelkedése a terhesség korai, második második trimeszterében mérhető-e a PMC-k fokozott kockázatával. Analitikai megközelítésünk a homocisztein koncentráció és egyéb folyamatos tényezők lehetséges nemlineáris hatásainak feltárására törekedett, hogy minél több információ maradjon meg az asszociációról, amely egyébként a folyamatos változók kategorizálása révén elveszhet [22]. Arra is törekedtünk, hogy meghatározzuk, hogy az összefüggést módosítja-e az MTHFR 677C> T genotípus és a magas kockázatú terhesség.

Mód

Dizájnt tanulni

A prenatális megbeszéléseken részt vevő és az Ottawa Kórházban, az Ottawa régióban vagy a Kingstoni Általános Kórházban szülést tervező nőket 2002-től 2009-ig toborozták az ottawai és kingstoni (OaK) születési kohortba. A résztvevőket akkor vették fel, ha 12-20 hetes terhesség életképes egyedülálló vagy ikerterhesség. A jelen tanulmányban a résztvevőket kizárták az analitikai adatsorból, ha a nem egyszemélyeseket, akiket 12 vagy 20 hetes terhesség után toboroztak, ha kiléptek, elveszítették a nyomon követést, vagy ha a terhességet megszakították.

A kohorszvizsgálat részleteiről korábban beszámoltak [23]. Röviden: az alapszintű felmérés és a szülés utáni követés egy kérdező által beadott kérdőívből és a kórházi nyilvántartás absztrakciójából állt. Anyai vérmintákat vettek kiinduláskor, és a laboratóriumi személyzet vak volt az eredményektől. A homocisztein és az MTHFR vérmintáit K2EDTA Vacutainer csövekbe (Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ) és szérum folátra szérum elválasztó csövekbe (Becton Dickinson) gyűjtöttük. A plazmához tartozó mintákat azonnal jégre helyeztük, és 30 percen belül centrifugáltuk 4 ° C-on 3000x-eng 10 percig, majd alikvot részekre osztva -20 ° C-on tároljuk. A plazma homociszteint (μmol/L) az Abbott AxSYM II immunvizsgálati rendszeren (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) mértük fluoreszcencia polarizációs immunvizsgálattal. A szérum vérmintáit 3000 × -en centrifugáltukg 10 percig, majd alikvot részekre osztva -20 ° C-on tároljuk. A szérumfolátot (nmol/L) a Beckman Coulter Access 2 és az Unicel DxI 800 immunvizsgálati analizátorok alkalmazásával mértük a gyártó reagenseivel (Beckman Coulter, Brea CA). A homociszteint és a folátot egy hónapon belül tételenként mértük.

Eredmények

Az elsődleges eredmény a placenta által közvetített szövődmények (PMC) összetettje volt: kicsi a terhességi életkor (SGA), preeclampsia, placenta megszakadás és terhességvesztés szempontjából. A másodlagos eredmények az összetett komponensek voltak. Ezenkívül megvizsgáltuk a súlyos SGA T genotípust és a magas kockázatú terhességet, amelyet krónikus magas vérnyomásként, cukorbetegségként, anamnézisében PMC vagy 35-nél nagyobb BMI-ként definiáltunk. Ez úgy történt, hogy belefoglaltuk a homociszteinnel és minden lehetséges moderátorral való interakciót. Alcsoport elemzéseket nem végeztek a placenta megszakadására és a terhesség elvesztésére az alacsony eseményszám miatt.

Eredmények

Az OaK születési kohortjába toborzott 8085 nő közül 7587-et vontak be vizsgálatunkba (1. ábra). A résztvevők leíró jellemzőit az 1. táblázat mutatja be. Az anyai végzettség és a háztartás jövedelme szoros összefüggésben volt; a többváltozós elemzésekből a jövedelem csökkent, mert az oktatás szorosabban kapcsolódott az eredményekhez. Az ANOVA parciális társulások viszonylag erős összefüggéseket tártak fel a homocisztein és az esetleges placenta-mediált szövődmények (PMC) és az SGA között (2. kiegészítő fájl). Mindazonáltal az AIC és a BIC értékek megerősítették, hogy az egyes eredményekhez az egyszerű lineáris tagként meghatározott homocisztein modellek a legjobban illeszkednek az adatokhoz. A végső modellek mind a szérum-folátot, mind a folsav-kiegészítést magukban foglalták, mivel a folát kizárása nem változtatta meg lényegesen a folsav-kiegészítés becsült hatását. Két, 20 μmol/L-nél nagyobb homociszteinnel rendelkező outriert azonosítottunk, amelyek bekerültek a végső modellekbe, mert a kizárás hasonló eredményeket hozott (az adatokat nem közöltük).

Résztvevő folyamatábra az analitikai adatkészlethez

A homocisztein hatása

A homocisztein koncentrációja szignifikánsan magasabb volt azoknál a résztvevőknél, akiknél bármilyen PMC összetett eredménye kicsi volt a terhességi életkorú (SGA) csecsemőknél és terhességi veszteség (1. kiegészítő fájl: A. táblázat), amelyet a homocisztein eloszlásának a terhességi kimenetel szerint is vizuálisan igazoltak ( 1. kiegészítő fájl: A ábra). A kiigazított elemzések során a magasabb plazma homocisztein-koncentráció szignifikánsan társult bármely PMC megnövekedett esélyével (2. táblázat, o = 0,0007), SGA (3. táblázat, o = 0,0010), marginálisan társult a preeclampsia-hoz (o = 0,07), és nem társult placenta elszakadásához és terhesség elvesztéséhez (3. táblázat: 0,99 és 0,16). Ezenkívül a homocisztein súlyos SGA-val társult (2. táblázat: A homocisztein és az esetleges placenta-mediált szövődmények közötti összefüggés multivariábilis logisztikus regressziós elemzése (759 esemény b), n = 7587

Alcsoportelemzések

Modellezett kapcsolat a plazma homocisztein (lineáris) és a placenta által közvetített komplikációk között MTHFR 677C> T genotípus CC/CT (vad típusú és heterozigóta) és TT (mutáns) segítségével. Az árnyékolt terület 95% -os CI-t képvisel

Egyéb tényezők hatása

A kockázati tényezők különböző csoportjai társultak az SGA-hoz és a preeclampsia-hoz (3. táblázat, C.1-C.2). A középiskolai végzettség vagy a középfokú iskolai végzettség hiánya és a dohányzás a PMC és az SGA esélyeinek növekedésével járt. A krónikus magas vérnyomás, a cukorbetegség és a PMC előfordulása a PMC és a preeclampsia megnövekedett esélyeivel társult.

Vita

Főbb megállapítások

Elemeztük az ottawai és kingston (oa) születési kohortból származó 7587 résztvevő adatait. Megállapítottuk, hogy az anya homocisztein koncentrációja a második trimeszter elején és közepén a placenta által közvetített szövődmények (PMC) megnövekedett esélyeivel társult: a terhességi életkor (SGA) kicsi összetétele, preeclampsia, placenta megszakadás és terhességvesztés, és megnövekedett SGA esélyekkel, valamint súlyos SGA és preeclampsia-val társult. A magas kockázatú alcsoportban a homocisztein a preeclampsia megnövekedett esélyeivel társult.

Erősségek és korlátozások

Tudomásunk szerint ez a legnagyobb kohorszos vizsgálat az anyai homocisztein korai és közepes második közepe közötti koncentráció és a placenta által közvetített szövődmények kockázata közötti összefüggés vizsgálatára. Többszörös imputációt alkalmaztunk a hiányzó értékek kezelésére, és szigorú multivariábilis logisztikai regressziós elemzéseket végeztünk, amelyek célja a homociszteinnel való társulás rugalmas funkcionális formáinak és más folyamatos tényezőknek a vizsgálata, a potenciális zavarók széles körének kontrollálásával.

A legtöbb nagyobb vizsgálatban a homociszteint dichotomizálták vagy csoportosították a nem-linearitás és egy küszöbhatás vizsgálatára [12, 16]. A Hordaland Homocysteine több ezer résztvevővel végzett vizsgálata azonban azt sugallta, hogy a legtöbb állapotban, beleértve a terhességi szövődményeket és a káros terhességi eredményeket, a homocisztein folyamatos koncentráció-válasz összefüggést mutat [1, 27]. Vizsgálatunk egyik fő erőssége tehát az, hogy a homocisztein és más folyamatos változók funkcionális formáját, azaz az asszociáció alakját vettük figyelembe az érdekes kimenetelhez viszonyítva, amelyet legjobb tudomásunk szerint nem korábban beszámoltak róla.

Vizsgálatunk egyik fő korlátja, hogy nem vizsgáltuk a B6 és B12 vitamin hatását. A kanadai lakosság 2007 és 2009 közötti felmérése során a B12-vitamin volt a fő meghatározó a megnövekedett homocisztein-koncentrációban a teljes folátban [35]. Azt várnánk, hogy az OaK résztvevői megfelelő B12-vitamin-szinttel rendelkeznek, mivel 85% -uk kiegészítette multivitamin- vagy prenatális vitamin-kiegészítőkkel, amelyek valószínűleg B12-vitamint tartalmaztak. A koffein vagy a kávéfogyasztás egy másik homocisztein meghatározó tényező, amelyet nem vizsgáltunk [9], bár a terhes nők általában kevesebb koffeint fogyasztanak terhesség alatt.

Értelmezés

Más tanulmányok szerint a megemelkedett homociszteinhez kapcsolódó SGA-kockázat megnövekedett [12, 36]. Bergen és munkatársai 5085 résztvevőből álló, Hollandiában 2002 és 2006 között toborzott csoportjában a második trimeszter korai homociszteinje a felső versus alsó kvintilisben az SGA fokozott kockázatával járt (a T genotípus minőségileg módosította a homocisztein kapcsolatát bármely PMC-vel és SGA. A TT genotípus negatív hatása körüli bizonytalanság azonban, valószínűleg kevesebb résztvevő miatt a TT alcsoportban, megnehezíti a módosító hatás értelmezését. A magasabb folátbevitel és státusz ismerten enyhíti, de nem szünteti meg ennek a polimorfizmusnak a homocisztein koncentráció [19, 37, T genotípus összefügg a folát és a homocisztein koncentrációival egy nagy, populáció alapú, kettős-vak fóliás vizsgálatban. Am J Clin Nutr. 2011; 93 (6): 1365–72. "href = "/articles/10.1186/s12884-019-2219-5#ref-CR38"> 38]. Bár mintánk körülbelül 95% -a folsav-kiegészítőt fogyasztott, Kanadában a fehér lisztet és más gabonaféléket folival dúsították c sav az 1990-es évek vége óta, a homocisztein koncentráció az OaK kohorszban összefüggésbe hozható az MTHFR genotípussal. Figyelembe véve az MTHFR genotípus klinikai tesztjeinek eltéréseit a jelenlegi szülészeti gyakorlatban [39], tanulmányi eredményeink szerint a teszt indokolt lehet, különösen a magas kockázatú alcsoportokban, például azoknál, akiknél társbetegségek vagy szövődmények szerepelnek kórtörténetben.

Megállapítottuk, hogy az emelkedett homocisztein marginálisan összefügg a preeclampsia fokozott kockázatával, és hogy az asszociáció szignifikáns volt a magas kockázatú alcsoportban. Mások nem találtak társulást [12, 14]; például Kahn és munkatársai beágyazott eset-kontroll tanulmánya 113 preeclampsia-esettel és 443 kontrollal toborzott Montrealban 1999 és 2004 között [14]. A terhesség alatti ismételt homocisztein-mérések tanulmányai szerint a preeclampsia folyamán növekvő homocisztein-koncentráció mutatkozott [40]. 252 nő longitudinális elemzésével, akik közül 49-ennél preeclampsia alakult ki, a homocisztein növekedett a preeclampsia csoportban, függetlenül a B-vitamintól (B6, B12 és folát) és az elhízás állapotától, míg a nem komplikált csoportban a koncentrációk stabilak maradtak [41]. Ezért a korai homocisztein mérés, akárcsak tanulmányunkban, megelőzheti a betegség megjelenését és a homocisztein változását. Megállapításunk a homocisztein erősebb asszociációjáról súlyos preeclampsia esetén, ami marginálisan szignifikáns, kevesebb kimenetelű esemény mellett, azt is sugallja, hogy a homocisztein szerepet játszik a terhesség elején, amikor a súlyosság fokozódik.

Néhány tanulmány azonban magasabb homocisztein-koncentrációval járó preeclampsia fokozott kockázatáról számolt be [13, 42,43,44,45]. Sok ilyen vizsgálatot egy periódionális folsav-kiegészítés és/vagy a kötelező folsav-dúsítás előtti időszakban (az 1990-es évek elejétől közepéig) megelőző időszakban hajtottak végre [42,43,44], vagy olyan országokban folytatták, amelyek nem voltak kötelezőek folsav-dúsítás [45,46,47]. Ez azt sugallja, hogy ahol alacsonyabb a folátbevitel, a homocisztein szintje általában magasabb lesz, ezért a homocisztein korábban nagyobb szerepet játszhat a preeclampsia kialakulásában.

Beszámolunk a potenciális zavarók körének összefüggéséről az összetett és az egyéni eredményekkel. Eredményeink, bár e tekintetben feltáró jellegűek, a cukorbetegség és a krónikus hipertónia nagyobb szerepét mutatták ki a preeclampsia kialakulásában, mint az SGA. Ness és Sibai [48] egy klinikai véleménydokumentumban feltételezte, hogy a preeclampsia során megfigyelt anyai szindróma kóros placentáció jelenlétében alakul ki, amely kölcsönhatásba lép az anyai metabolikus szindrómával, és hogy a magzati növekedés korlátozása metabolikus szindróma hiányában alakul ki. A magas kockázatú alcsoportban a preeclampsia megnövekedett esélyeinek megállapításai szintén alátámasztják az endothel diszfunkció kialakulásának feltételezett szerepét a preeclampsiában.

Vizsgálatunkban az emelkedett homocisztein-koncentráció nem társult a placenta megszakadásának és a terhesség elvesztésének megnövekedett kockázatával, de az összefüggés megerősítéséhez nagyobb számú eseményre lenne szükség. Egyes tanulmányok nem találtak összefüggést a homociszteinnel a korai terhesség elvesztésével [15, 17, 49]. Az egyszeri korai terhességi veszteségek azonban jellemzően különböznek az ismétlődő korai terhességi veszteségektől és a terhesség alatt bekövetkező veszteségektől [10].

Következtetések

Összefoglalva, eredményeink alátámasztják a terhesség korai és közepes szintjének emelkedett homocisztein független hatását a placenta által közvetített terhességi szövődményekre. Eredményeink összehasonlíthatók hasonló nagy tanulmányokkal; a magas kockázatú terhesség és az MTHFR 677C> T genotípus hozzájárulhat a vizsgálatok közötti megfigyelt különbségek némelyikéhez. Csakúgy, mint a homocisztein szív- és érrendszeri betegségekben betöltött szerepének folyamatban lévő vizsgálataival, nagy Mendel-féle randomizációs vizsgálatok tovább erősíthetik a homocisztein etiológiai szerepét a placenta által közvetített terhességi komplikációkban [50].