Asztma és elhízás: mechanizmusok és klinikai következmények

Cynthia Wilson Baffi

Pittsburghi Egyetem Asztma Intézete, 3459 Fifth Ave, NW 628, Pittsburgh, PA 15213 USA

Daniel Efrain Winnica

Pittsburghi Egyetem Asztma Intézete, 3459 Fifth Ave, NW 628, Pittsburgh, PA 15213 USA

Fernando Holguin

Pittsburghi Egyetem Asztma Intézete, 3459 Fifth Ave, NW 628, Pittsburgh, PA 15213 USA

Absztrakt

Az elhízás a leggyakoribb asztmás társbetegség; összefüggésbe hozta az asztma súlyosbodásának fokozott kockázatát, a rosszabb légzési tüneteket és a rossz kontrollt. A pontos mechanizmusok megfoghatatlanok és valószínűleg multifaktoriálisak, amelyek a légutak és a tüdő parenchima mechanikai változásaiból, a szisztémás és légúti gyulladásos és metabolikus rendellenességekből erednek, amelyek hátrányosan befolyásolják a tüdő működését és/vagy a terápiára adott választ. Az a tény azonban, hogy a súlygyarapodás nem minden elhízott asztmás embert érint ugyanolyan mértékben, kiemeli az összefüggés megértésének számos kihívását és összetettségét. Az érzékenységet meghatározó tényezők nem függhetnek egyedül az elhízástól, hanem a más fenotípusos jellemzőkkel, például az asztma kialakulásának korával, a nemével és a fajjal való kölcsönhatásokkal, hogy csak néhányat említsünk. A növekvő testtömeg-index (BMI) által eltérő módon befolyásolt asztmás fenotípusok elmulasztása hozzájárulhat a következetes eredmények hiányához a vizsgálatok során. Ez a felülvizsgálat tömör összefoglalást nyújt az elhízással kapcsolatos mechanizmusokról és az asztmára gyakorolt klinikai hatásról, beleértve a közelmúlt fejleményeinek kiemelését.

Bevezetés

A jelenlegi felnőtt asztmások megközelítőleg 38% -a elhízott az Egyesült Államokban, és az elhízás az asztma kialakulásának kockázati tényezője. Az elhízott asztmások rosszabb asztma-kontrollról számolnak be a hagyományos asztmás terápia ellenére, rosszabb az asztmára jellemző életminőségről és az egészségügyi ellátás magasabb arányáról; az asszociációt vezérlő mechanizmusok azonban továbbra sem tisztázottak. Az elhízás és az asztma közötti kapcsolat megértése komoly közegészségügyi következményekkel járhat, és potenciálisan a jövőbeni terápiák kialakulásához vezethet. Ez az áttekintés átfogóan megvizsgálja az asztma és az elhízás összefüggését, és következtetéseket fogalmaz meg a szakirodalom jelenlegi állásáról.

Felülvizsgálat

Az elhízás és az asztma társulásának epidemiológiája

Az elhízás nagyobb asztmás morbiditással, valamint megnövekedett prevalenciával és incidenciával jár. Ezeket az asszociációkat következetlenül jelentették hímek és nők, különböző fajok és minden korcsoport között. A tanulmányi eredmények heterogenitása rávilágít az elhízott - asztmás asszociációra jellemző sok összetettségre, beleértve a diagnosztikus torzítást, a kétirányúságot, az asztmás esetek eltérő definícióit és a tanulmányterveket. E korlátozások ellenére a meglévő szakirodalom általános egyetértést mutat arról, hogy a súlygyarapodás és az elhízás káros hatással van az asztmás és anélkül szenvedő alanyok millióinak légzőszervi egészségére.

Az elhízott asztmások egyedülálló klinikai fenotípust alkotnak-e?

Az elhízás hatása az asztma kontrolljára

A különféle antropometriai mérések, beleértve a BMI-t vagy más adipozitási indexeket, egyes tanulmányokban kimutatták, hogy a felnőtteknél az asztma kontrolljának jelentős meghatározói, még akkor is, ha más zavarókhoz alkalmazkodnak [11–13]. Ezzel szemben más vizsgálatok nem mutatták be ezt a tendenciát. Például egy túlnyomórészt afro-amerikai felnőtt, belvárosi asztmás populációban nem mutatták ki, hogy a növekvő BMI függetlenül összefügg az asztma kontroll kérdőív (ACQ) vagy az asztma kontroll teszt (ACT) csökkenésével [7]. Bár ezt a vizsgálati populációt átlagosan rosszul kontrollálták és magas volt az egészségügyi felhasználás aránya, a BMI növekedésével nem voltak összefüggő tendenciák. A latin-amerikaiak gén-környezetek és admixture (GALA II) tanulmányában és az afrikai amerikaiak, asztma, gének és környezetek tanulmányában (SAGE II) részt vevő, 2174 gyermek részvételével lefolytatott nagy tanulmányban az elhízás növelte a rossz kontroll alatt tartás esélyét az American Thoracic Society irányelvei határozzák meg) a fiúknál 33%. Érdekes módon ezt az asszociációt módosította a lányok etnikai hovatartozása és faja, akiknél az elhízás növelte a legkülső régiókat a latinok rossz ellenőrzése érdekében, az afroamerikaiaknál azonban nem [14].

Összességében a BMI növekedése hátrányosan befolyásolhatja az asztma kontrollját; ennek az összefüggésnek az iránya és nagysága azonban függ a vizsgált populáció felépítésétől, különösképpen a különböző asztmás fenotípusok arányától (pl. faj, kezdő életkor és nem), amelyek némelyikét többé-kevésbé befolyásolhatja az nagyobb zsírtartalom vagy BMI.

Potenciális mechanizmusok

Asztal 1

Az elhízás következményei és az asztmával való kapcsolat. Az elhízott asztmásoknak számos következménye van a zsírszövet feleslegével kapcsolatban, ideértve a tüdő működésére és a légutakra gyakorolt mechanikai vagy fiziológiai hatásokat, valamint az immunválasz és a metabolikus hatások változását. Ezen változások kombinációja hozzájárul az elhízott asztmás fenotípusos jellemzőihez

Mechanikai vagy fiziológiai hatások	Tüdő funkció	• Korlátozás vagy csökkent teljes tüdőkapacitás és csökkent kilégzési tartalék térfogat
	Tüdő funkció	• A szellőzés és a perfúzió eltérése
	A légutak változásai	• Hörgők túlérzékenysége
		• A sípolás elvesztése okozta hörgőtágulást
		• Csökkentett kilégzett NO (bizonyos fenotípusok)
Immun és anyagcsere hatások	Immunfunkció	• Csökkent légúti eozinofilek (lumen, köpet)
		• Megnövekedett légúti neutrofilek
		• Túlnyomórészt a Th-1-gyel összefüggő gyulladás, szemben a Th-2-vel
		• Potenciális IL-17-gyulladás
		• Fokozott gyulladásos/oxidatív válasz az emelkedett leptinszintre
	Metabolikus funkció	• Magasabb plazma- és légúti leptinszint, csökkentett légúti leptinreceptorokkal
		• Leptin receptorok a zsigeri zsírban és kapcsolat a bronchiális hiperreaktivitással
		• A leptin növelheti az oxidatív stressz szintjét
		• Az adiponektin hatása továbbra sem tisztázott
		• Alacsonyabb az L-arginin/ADMA arány és az oxidatív stressz növekedése, ami a hörgőtágító válasz károsodását eredményezi

Az elhízott asztma mechanizmusai. Az elhízott asztmások fiziológiai és klinikai megfigyelésének mozgatórugóként számos mechanizmust javasoltak, ideértve az adipokinek változását; 1. típusú T-helper (Th-1) ferde légúti gyulladás; alacsonyabb aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA) és L-arginin arány, ami megnövekedett oxidatív stresszt és csökkent fiziológiás nitrogén-oxidot (NO) eredményez, amely közvetítő a simaizom dilatációjában; a funkcionális maradék kapacitás és a kilégzés fenntartott térfogatának csökkenése a hasi túlzott zsírosság miatt; interleukin-17 (IL-17) asszociált légúti gyulladás; szteroidrezisztencia és csillapított válasz a mitogén-aktivált fehérje (MAP) kináz-foszfatáz-1-re (MKP-1)

Oxidatív stressz és metabolikus diszreguláció

Szteroid rezisztencia

A klinikai vizsgálatok poszt-hoc elemzései kimutatták, hogy az inhalációs szteroidokra adott válasz a BMI kategóriákban eltérő [41, 42]. A sovány és túlsúlyos kategóriákhoz képest az elhízott és kórosan elhízott személyeknél az FEV1 százalékos változása alacsonyabb az inhalációs kortikoszteroidok (ICS) megkezdése után; ráadásul fordított összefüggés van az asztmás kontrollnapok (ACD) és a BMI százaléka között az ICS-re, leukotrién-blokkolókra vagy placebóra randomizált alanyok között [43]. Bár úgy tűnt, hogy a BMI hatása az ACD-re kisebb volt a leukotrién karra randomizált alanyok esetében, a későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy a BMI kategóriák nem módosítják az erre a gyógyszerre adott választ. Az elhízott asztmásoknál a csökkent szteroid válasz másodlagos lehet a fokozott ellenállás miatt; Sutherland és munkatársai megmutatták, hogy az elhízás a dexametazon által kiváltott mitogén-aktivált fehérje (MAP) kináz-foszfatáz-1 (MKP-1) és a kiindulási tumor nekrózis faktor (TNF) -alfa in vitro tompa válaszával járt. perifériás vér mononukleáris sejtekben (PBMC) és bronchoalveoláris mosó sejtekben.

Morbiditások (obstruktív alvási apnoe, gastrooesophagealis reflux betegség és metabolikus szindróma)

Az elhízás megnöveli más krónikus betegségek kockázatát, amelyek szintén összefüggenek az asztma fokozott kockázatával vagy a légzési tünetek súlyosbodásával. Az American Lung Association Clinical Trials Network adatai 402 beteg bevonásával végzett post hoc elemzésben azt mutatták, hogy az obstruktív alvási apnoe (OSA), de nem a gastrooesophagealis reflux betegség (GERD), összefügg az asztma gyenge kontrolljával. Más vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az OSA hozzájárulhat az asztma kontrolljához és súlyosságához [50, 51]. Ezek az adatok együttesen erősen megalapozzák az OSA-t, mint az elhízás és az asztma nagyobb morbiditásának lehetséges mechanisztikus útját egyes betegeknél. A depresszió egy másik társbetegség, amely gyakoribb az elhízott alanyokban, függetlenül kapcsolódik a gyenge kontrollhoz, és egy tanulmányban kimutatták, hogy a tüneteket közvetíti a megnövekedett BMI és az asztma között [52, 53].

Az elhízott - asztma asszociáció fontos zavaró tényezője a metabolikus szindróma (MetSyn), amely 2004 - ben fordul elő

Az általános népesség 20% -a és az elhízott személyek 60% -a. Meghatározása szerint az alábbiak közül az 5-ből legalább 3: a) glükóz intolerancia, b) magas vérnyomás, c) hasi elhízás, d) diszlipidémia - alacsony nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) és hipertrigliceridémia [54]. A MetSyn a BMI-től függetlenül kapcsolódott az asztmához; a Nord-Trøndelag Health Study (HUNT) tanulmányban, amely egy nagy európai kohorszos vizsgálat, a MetSyn diagnózist a BMI-hez való igazodás után az asztma okozta incidens kísérte [55]. Az azonban továbbra is ellentmondásos, hogy az elhízott - asztma összefüggést a MetSyn magyarázza-e. A 25 éven át tartó, koronária artériák kockázatának fejlesztése fiatal felnőttek (CARDIA) kohorszának 4619 jogosult résztvevőjével végzett nagy tanulmányban MetSyn a nőknél az asztma előfordulását jósolta, de ezt az összefüggést leginkább a BMI zavarta meg [56].

Az elhízott asztmás kezelés

Következtetések

Az elhízás kockázati tényező lehet a fokozott asztma súlyossága és a gyenge kontroll szempontjából egy alcsoportban, de nem minden beteg

Nem valószínű, hogy egyetlen egyedi elhízás létezne - az asztma fenotípusa

Az elhízás és az asztma közötti kapcsolat kétirányú

A betegek hajlam az elhízás által közvetített, asztmára gyakorolt hatásaira függhet más demográfiai és klinikai tényezőkkel, például nemtől, fajtól, az asztma kialakulásának korától és az atópiától való kölcsönhatástól.

Több potenciális mechanizmus létezik, de nincs egységes konszenzus abban, hogy melyik klinikailag relevánsabb, vagy hogyan működhet párhuzamosan.

A fogyás az egyetlen rendelkezésre álló specifikus beavatkozás az elhízás asztmára gyakorolt hatásainak kezelésére. Ennek a beavatkozásnak a hatékonysága függhet más fenotípusos tényezőktől és a fogyás mértékétől.

Súlycsökkenéssel járó vizsgálatokat kell végezni az elhízás és az asztma közötti javasolt mechanisztikus útvonalak klinikai és biológiai jelentőségének tesztelésére.

Rövidítések

BMI	Testtömeg-index
VAGY	Esélyhányados
CDC	Betegségellenőrzési központok
SARP	Súlyos asztma kutatási program
eNO	Kilélegzett nitrogén-oxid
BHR	Hörgők túlérzékenysége
DI	Mély belégzés
ACQ	Asztma kontroll kérdőív
TÖRVÉNY	Asztma kontroll teszt
ÜNNEPI	Gén-környezetek és keverék latin-amerikaiaknál
ZSÁLYA	Afrika-amerikaiak, asztma, gének és környezetek vizsgálata
Th1	1. típusú T-helper
IL-17	Interleukin-17
BAL	Bronchoalveoláris mosás
Th2	2. típusú T-helper
NEM	Nitrogén-oxid
iNOS	Indukálható nitrogén-oxid szintáz
ADMA	Aszimmetrikus dimetilarginin
FEV1	Kényszerített kilégzett mennyiség 1 másodperc alatt
ICS	Inhalált kortikoszteroidok
ACD	Az asztma kontroll napjai
TÉRKÉP	Mitogén által aktivált fehérje
MKP-1	Kináz-foszfatáz-1
TNF	Tumor nekrózis faktor
PBMC-k	Perifériás vér mononukleáris sejtek
NIH, Nemzeti Egészségügyi Intézet	Nemzeti Egészségügyi Intézetek
VIDA	D-vitamin pótlás asztmában
OSA	Obstruktív alvási apnoe
GERD	Gastroesophagealis reflux
MetSyn	Metabolikus szindróma
HDL	Nagy sűrűségű lipoprotein
VADÁSZAT	Nord-Trøndelag egészségügyi tanulmány
CARDIA	A koszorúér-kockázat kialakulása fiatal felnőtteknél
IgE	Immunglobulin E

Lábjegyzetek

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

A szerzők hozzájárulása

A CWB és az FH megírta és szerkesztette a kéziratot. A DEW áttekintette és szerkesztette a kéziratot. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.