Az életmentő antiretrovirális terápiát követő súlygyarapodás kezelése

KARAM MOUNZER, MD

A klinikusoknak azonosítaniuk kell, amikor további fontok átlépik a csökkenő hozamot.

Gyakori az életmentő antiretrovirális terápia (ART) utáni súlygyarapodás. Ennek a súlygyarapodásnak a korai szakaszában, az ART-kezelés megkezdése után, gyakran a vírus hatékony szuppressziója jelenik meg, ami az egészséges preinfekciós súly helyreállításához vezet, az úgynevezett „egészség-visszatérés” jelenségként. Azonban túlzottan klinikailag nem kívánatos súlygyarapodást figyeltek meg, amely az egyént a túlsúlyos vagy elhízott kategóriába sorolja.

Egyre több bizonyíték támasztja alá a nagyobb súlygyarapodást, amikor a betegek stabil kezelést kezdenek vagy kikapcsolnak az integráz száltranszfer inhibitorok (INSTI) integrálására a meglévő szerekhez képest. Ez a megállapítás klinikailag fontos, mivel az INSTI-alapú kezelési módok most az első vonalbeli ART-t javasolják, és a HIV-vel élő betegek (PLWH) növekvő kockázatának vannak kitéve az elhízás, az anyagcsere-társbetegségek és a szív- és érrendszeri betegségek szempontjából. 1

A javított egészségi állapot miatti súlygyarapodás elkülönítése a terápia nem kívánt hatása miatti súlygyarapodástól, a súlygyarapodás patogenezisének és annak egészségügyi következményeinek megértése kiemelt fontosságú.

A PLWH-k ilyen túlzott súlygyarapodásának patofiziológiája az ART nyomán multifaktoriális jellegű (ÁBRA) 2, és a demográfiai tényezők, a HIV-vel kapcsolatos tényezők, az ART-sémák összetétele és a jelenlegi obesogén környezetünk kölcsönhatása irányítja. Azok a mechanizmusok, amelyek révén bizonyos ART szerek különböző módon hozzájárulnak a súlygyarapodáshoz, ismeretlenek. Egyes klinikai kutatók azt feltételezik, hogy az INSTI-k megzavarhatják a központi idegrendszer étvágyszabályozását (melanokortin-4 receptor), az inzulinjelzést, vagy jobban behatolhatnak a zsírszövetbe, ahol közvetlen hatást gyakorolhatnak a zsírszövet adipogenezisére, 3 fibrózisára és az inzulinra. ellenállás.

Az ART-hez kapcsolódó súlygyarapodás nagysága és a testzsír-eloszlás hozzájárul a növekvő metabolikus és szív- és érrendszeri betegségek terheléséhez a PLWH-ban. A Veterans Affairs tanulmány eredményei azt mutatták, hogy a PLWH súlygyarapodásának 5% -os növekedése a diabetes mellitus kialakulásának kockázatának 14% -os növekedéséhez kapcsolódik, szemben a HIV nélküli állatorvosok 8% -ával. 4

Ennél is fontosabb, hogy a megnövekedett derékbőséggel és csökkent izomtömeggel társuló központi zsírbetegség függetlenül összefügg a megnövekedett 5 éves halálozási rátával a PLWH-ban. A zsigeri zsír néven ismert méhen kívüli zsírlerakódás az egyik legfontosabb tényező, amely hajlamosítja az egyéneket a kardiometabolikus szövődményekre (azaz cukorbetegség, koszorúér-betegség és zsírmáj) és egyéb társbetegségekre. A zsigeri zsírt nehéz értékelni, klinikáinkon nem szokták mérni, és lehet, hogy nem társul a központi elhízáshoz. 5.

Mind a longitudinális prospektív randomizált, mind a megfigyelési kohorsz vizsgálatok szignifikáns súlygyarapodást mutattak az INSTI-alapú kezelésekhez kapcsolódóan. Ezeknek a vizsgálatoknak a nagy részét ART-nél naiv populációkban végezték, ahol a súlygyarapodás egy részét elsősorban az egészséghez való visszatérés vezérelhette. Ennél is fontosabb azonban, hogy ezek közül a tanulmányok közül sok nem számolt be a súlygyarapodás számos zavaró tényezőjével, például egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, étrenddel, fizikai aktivitással, marihuána-fogyasztással vagy dohányzással, ami megnehezítette az egyes ART-szerek súlyra gyakorolt közvetlen hatásának teljes felmérését. nyereség. Ezenkívül fontos megjegyezni, hogy ezeknek a megfigyelési vizsgálatoknak a többsége a dolutegravir (DTG) súlygyarapodáshoz való társulását vizsgálta, de kevesen vonták be a bictegravirt (BIC), mivel azt 2018 februárjában hagyták jóvá, és kevés a hosszanti követési ideje.

VÁLASZTÓ VÉLEMÉNYES VIZSGÁLATOK, AMELYEK A SÚLYHATÁST VIZSGÁLTÁK NAGY BETEGEKBEN

ACTG 5257 randomizált, 1809 ART-ban nem kezelt beteg atazanavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin (ATV/r/TDF/FTC), darunavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin (DRV/r/TDF/FTC) vagy raltegravir kezelésben. tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin (RAL/TDF/FTC). A súly 96 hét alatt átlagosan 3,8 kg-mal, a testtömeg-index (BMI) 1,3 kg/m2-rel nőtt. Az RAL-hoz képest az ATV/r-t felírt betegeknél kisebb volt a súlynövekedés valószínűsége, a DRV/r-t felíróknál pedig a BMI jelentős növekedése kevésbé valószínű. 6.

A Dél-Afrikában végzett ADVANCE-vizsgálat 1053 beteget vett fel, és 3 első vonalbeli rendet hasonlított össze a PLWH-ban a következő jelenlegi első vonalbeli kezelési módok kezdetén: TAF/FTC/DTG vs. TDF/FTC/DTG, összehasonlítva a TDF/FTC-vel (vagy lamivudin)/efavirenz [EFV]) (összehasonlító kar). A 96. héten az abszolút súlygyarapodás és azon betegek aránya, akiknél az elhízás a kezelés során jelentkezett, a TAF-alapú csoportban volt a legmagasabb (7,7 kg, 27% új elhízás), de a TDF-alapú csoportban (4,2 kg, 17 % az új elhízás) szintén magasabb volt, mint a szokásos gondozási csoportban (2,1 kg, 11% új elhízás). Azon nők aránya, akik 96 hét alatt több mint 10% -ot híztak, ebben a 3 adagolási rendben 51%, 32% és 23%, a férfiaké pedig 42%, 27% és 18% volt. 7

A Kamerunban felnőtteknél PLWH-val végzett NAMSAL vizsgálatban nagyobb súlygyarapodást figyeltek meg a DTG csoportban, mint az alacsony dózisú efavirenz csoportban (400 mg-os dózis, EFV400) (medián súlygyarapodás, 5,0 kg vs. 3,0 kg; az elhízás előfordulása, 12,3% vs 5,4%). Legalább 10% -os súlygyarapodást figyeltek meg több nőnél, mint férfiakban, és több olyan résztvevőnél, akiknél alacsony volt a BMI a kiinduláskor, mint azoknál a résztvevőknél, akik más BMI kategóriákba tartoztak a kiinduláskor. A koleszterinszint szignifikánsan nagyobb növekedését mindkét csoportban, valamint a glükózszint nagyobb növekedését figyelték meg a DTG csoportban azoknál a résztvevőknél, akiknél a súlygyarapodás legalább 10% volt, összehasonlítva azokkal, akik nem. 8.

Egy nemrégiben kezelt, 8 randomizált, kontrollált, 3. fázisú klinikai vizsgálatban a súlygyarapodás legutóbbi összesített elemzése és a 96 hetes vagy annál hosszabb követési idő több mint 5000 résztvevőt és 10 000 személyévi követést tartalmazott. Ez a 2013 és 2015 között végzett vizsgálat feltárta, hogy az INSTI-tartalmú kezelések nagyobb súlygyarapodással jártak, mint a proteázinhibitorok vagy a nonnukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k), a DTG és a BIC pedig nagyobb súlygyarapodással jár, mint az elvitegravir/kobicisztát (EVG/c). Az NNRTI-k közül a rilpivirin (RPV) nagyobb súlygyarapodással járt, mint az efavirenz. A többváltozós modellezés elemezte, hogy ezek az alaptényezők összefüggenek az incidens elhízással: alacsonyabb CD4-szám (a legfontosabb egyetlen faktor), magasabb vírusterhelés, női betegek és fekete faj. A tenofovir-alafenamid nagyobb súlygyarapodással járt, mint a TDF, az abakavir vagy a zidovudin. Érdekes módon ez az összesített elemzés nem mutatott szignifikáns különbséget az éhomi glükózszintekben az ≥10% vagy 9% -os résztvevők között

MEGFIGYELÉSI KOHORTOS TANULMÁNYOK, AMELYEK VÉGZETTEK A SÚLYNYÚLÁST

Kezelés Naiv PLWH

ÉSZAK-AMERIKAI ACCORD: Ebben a nagy, soknemzetiségű, észak-amerikai kohortban, 21 886 felnőtt, ART-naiv résztvevővel, az INSTI-alapú kezelés megkezdésével a legnagyobb és statisztikailag szignifikáns 4,4 és 5,8 kg-os súlygyarapodás társult az NNRTI-khez képest 3,3-kor és 4,1 kg 2, illetve 5 évesen. Ez a súlygyarapodás nem volt statisztikailag szignifikáns, ha összehasonlítottuk az INSTI-alapú proteáz inhibitor-alapú ART-t. A DTG- és RAL-alapú kezelések a súlygyarapodás nagyobb kockázatával jártak, mint a régebbi NNRTI osztályú kezelések, de az EVG/c-alapú ART más mintát mutatott. Érdekes, hogy a teljes 3 éves súlygyarapodás> 80% -a az első 12 hónapban következett be. 10.

Kevés olyan tanulmány foglalkozott az ART-sémákhoz kapcsolódó súly/BMI-változásokkal a kezelésben tapasztalt, virológiailag elnyomott, HIV-fertőzött betegek körében, ahol helyreállt az egészség. Ezen retrospektív vizsgálatok egyike az OPERA kohorszból származik, amely egy longitudinális EMR-alapú adatbázis, amely> 100 000 beteget tartalmaz (az Egyesült Államokban a PLWHV teljes populációjának körülbelül 8% -a), és fő célja a BMI változásainak összehasonlítása volt. Az ART-ban tapasztalt virológiailag elnyomott PLWH (n = 10 653 beteg) DGV/EVG/c-, RGV-, RPV- vagy bDRV-alapú kezelésre való áttérés után. A betegnek először kell kitennie ezeket a szereket. Ezt a vizsgálatot a TAF-hoz és a súlygyarapodáshoz kapcsolódó egyéb gyógyszerekhez igazították. Ha a BMI-t a rendszerváltás óta nem módosítottuk, a DTG-t, az EVG-t és az RPV-t szedő betegeknél tapasztalható a legnagyobb súlygyarapodás, de a súlygyarapodás időbeli emelkedő tendenciáját figyelték meg az összes csoportban. A 12. hónapban a legtöbb olyan beteg, akinek a BMI a kezdetnél normális volt, fenntartotta normális kategóriáját; csak körülbelül 20% -uk tért túlsúlyos kategóriába, és 11

Kevés prospektív tanulmány vizsgálta az INSTI-alapú terápiákkal összefüggő testzsír-összetételt, mivel ez szabványosított és központilag leolvasott hasi CT-vizsgálatokat és teljes test kettős energia-abszorpciósometriás vizsgálatokat von maga után, mindkettőt nem használják a klinikai gyakorlatban.

Az ACTG 5260, az ACTG 5257 egyik alvizsgálata 328 antiretrovirális kezelésben nem részesült beteget érintett szív- és érrendszeri betegségben vagy cukorbetegségben. Senki nem szedett lipidcsökkentő gyógyszereket. A 96. vizsgálati héten a törzszsír és a sovány tömeg szignifikánsan növekedett az összes vizsgálati karban, és nem különbözött a RAL-tól az ATZ-vel vagy a DRV-vel szemben. Ez szemnyitó volt, mivel ez volt az első olyan vizsgálat, amely az INSTI-t súlygyarapodással és központi zsírbetegséggel vádolta. 6.

A legutóbbi ADVANCE vizsgálatban a törzs és a végtag zsír növekedése a kettős energia abszorpcióometriás vizsgálatával mindkét DTG karban magasabb volt, és tovább nőtt a 48. héttől a 96. hétig. Ezek a változások a TAF/FTC + DTG nőknél jelentősen magasabbak voltak karra, de érdemes megjegyezni, hogy sok nőnél hiányoztak a végpontok 48 és 96 hét között (451-től 263-ig). A sovány tömeg, mind a végtag, mind a törzs növekedése nagyobb volt a DTG karokban, mint az EFV csoportnál. A Nemzetközi Diabetes Szövetség metabolikus szindróma definíciójának felhasználásával (központi elhízás plusz az alábbiak bármelyike: emelkedett trigliceridszint, csökkentett sűrűségű lipoprotein koleszterinszint, emelkedett vérnyomás és emelt éhgyomri glükóz), a kutatók azt találták, hogy 9% randomizált TAF/FTC + DTG-nek, 5% -nak TDF/FTC + DTG-re randomizált és 3% -nak TDF/FTC + EFV-re randomizált volt metabolikus szindróma a 96. héten.

KÖVETKEZTETÉSEK

Mounzer a Philadelphia FIGHT szövetségi képesítésű egészségügyi központ (www.fight.org) főorvosa és a Jonathan Lax Kezelőközpont (a legnagyobb, közösségi alapú Philadelphia HIV-program) orvosi igazgatója. Számos klinikai vizsgálatban vesz részt, amelyek a gyógyszerfejlesztésre és a HIV immunopatogenezisének jobb megértésére összpontosítanak a Wistar Intézettel. Orvostudományi klinikai professzorként szolgál, és továbbra is részt vesz a Penn Presbyterian Medical Center fertőző betegségekkel foglalkozó osztályának fekvőbeteg-ellátási és oktatási programjaiban.

Referenciák:

>> További HIV/AIDS cikkek: