Antibiotikum adagolása elhízásban: NAGY kihívás

Amikor a világ népességének csaknem 60% -a várható túlsúlyosnak 2030-ig [1], a nem elhízott betegeknél kidolgozott és tesztelt adagolási rend nem lesz megfelelő a gyógyszerek jövőbeni használatához. Konkrétan, nem szabad-e már elfogadnunk az antibiotikum-adagolás „mindenki számára megfelelő” mentalitását, és egyének lehet, hogy valóban adagolni kell ... egyénileg? Szinte az összes orvos naponta antibiotikumokat használ. A legtöbben irányelveket használnak adagolási szabályként, nem pedig útmutatóként. Különösen kritikus betegség esetén, ahol hasonló dózisok mellett drámai változások fordulhatnak elő az antibiotikum-koncentrációban, elfogadva az irányelveket, mivel az adagolási szabályok valószínűleg hibásak [2].

Az antibiotikumok farmakokinetikája a kritikus betegeknél eltér a többi betegcsoporttól [3]. Először is vannak változások az eloszlás térfogatában (Vd). Különösen a szepszisben szenvedő betegeknél az intravaszkuláris térből az interstitiumba tolódó folyadék csökkenti a hidrofil antimikrobiális szerek intravaszkuláris koncentrációját [4]. Továbbá, mivel a plazmaalbumin-koncentráció csökkenése a kritikus betegek körülbelül 40% -ánál tapasztalható, az antimikrobiális szerek tovább extravazálódhatnak, emellett növelhetik a Vd-t. Ezenkívül a gyógyszer clearance-e megváltozhat vesekárosodásban (hidrofil gyógyszerek) vagy májkárosodásban (főként lipofil gyógyszerek) szenvedőknél. Ezenkívül egyre több bizonyíték áll rendelkezésre a vesén keresztül eltávolított gyógyszerek fokozott vese eliminációjával (megnövekedett vese-clearance) a kritikus betegeknél [5].

Az elhízottaknál mind a hidrofil, mind a lipofil antimikrobiális szerek Vd-je jelentősen megváltozhat, ami mind a zsír, mind a sovány izomtömeg növekedésének következménye. A Vd változásának mértékét általában a gyógyszer lipofillicitásának függvényének tekintik, bár a hidrofil antimikrobiális szereknek a megnövekedett sovány izomtérfogat miatt másodlagos Vd-változásai is vannak, amelyek jelentőségét vitatják [6].

Ezenkívül az elhízás antimikrobiális clearance-re gyakorolt pontos hatása nem világos, irodalom kevés. Egészséges, elhízott betegeknél megnő a vese áramlása a nem elhízottakhoz képest [7]. A pontos mechanizmusról vitázunk, bár valószínűleg az elhízással kapcsolatos glomerulopathia, a glomerulomegalia gyűjtőfogalma, fokális szegmentális glomerulosclerosissal vagy anélkül, a megnövekedett veseplazma áramlással és az ezzel járó megnövekedett glomeruláris filtrációs sebességgel valószínűleg az ok [8]. A betegek életkorával és az elhízással kapcsolatos nephropathiák kialakulásával azonban a vesefunkció csökkenthető [9]. Ezt követően az elhízott betegeknél csökkenhet a gyógyszer clearance-e az életkornak megfelelő összehasonlítókhoz képest, különösen azoknál, akik kritikusan betegeknél megnövekedett vese-clearance.

A fent említett változások mind a Vd, mind a clearance-ben különösen fontossá válnak azoknál a betegeknél, akik „szuper elhízottak”. A megnövekedett Vd befogadásához valószínűleg lényegesen magasabb töltő dózisokra lesz szükség, míg a csökkent toxicitásúaknál a gyógyszer-toxicitás elkerülése érdekében viszonylag alacsonyabb fenntartó dózisokra lehet szükség. Nyilvánvaló, hogy a kritikus betegségek és az elhízás hatásainak kombinálásakor nehéz pontosan megjósolni az adott antimikrobiális szer farmakokinetikáját. Végső soron a sovány vagy teljes testtömeg, a Vd és a gyógyszer clearance közötti lineáris összefüggés feltételezése problematikus, és kritikus beteg elhízott betegeknél prospektív farmakokinetikai vizsgálatokat kell végezni a határozott adagolási irányelvek meghatározása érdekében.

A vankomicin egy glikopeptid antibiotikum, amelynek klinikai válasza a 24 órás terület-koncentráció-idő görbe (AUC) és a minimális gátló koncentráció (MIC) arányától függ. Általánosan elfogadott, hogy a cél AUC: MIC arány> 400 az optimális [10]. Annak ellenére, hogy hidrofil, a vankomicin Vd-je széles a kritikus állapotú betegeknél (> 1,0 l/kg), és> 90% -a renálisan ürül. Mint ilyen, figyelembe véve az elhízott és a súlyos betegek fent említett farmakokinetikai változásait, az adagolás kihívást jelenthet.

Az elhízott és nem elhízott betegeknél folyamatos infúzióban alkalmazott vankomicin adagolási követelményeket összehasonlító legújabb irodalom két érdekes eredményt mutatott be. Először is, a napi súly-alapú vankomicin adag szignifikánsan alacsonyabb volt az elhízottaknál, mint a nem elhízott betegeknél, folyamatos infúzióval adva, miközben elérte a célkoncentrációkat [11]. Ez nem meglepő, mivel a kiürülés az elsődleges meghatározó tényező az egyensúlyi állapot koncentrációjának fenntartásában a kezdeti terhelés befejezése után [12]. Továbbá nem találtak szignifikáns különbséget az elhízott és nem elhízott, konzervált vesefunkciójú betegek között a testsúlytal nem normalizált vankomicin-clearance-ben, minimális korrelációval a teljes testtömeggel [11]. Ez azt jelenti, hogy a fenntartó adagoláshoz a veseműködés helyett a súlymérés a legfontosabb. Ezek az adatok hasonlítanak a nem elhízott, kritikusan beteg populációk közelmúltbeli eredményeihez [12], bár végül sok olyan rosszul meghatározott változó létezik, amely kizárja a nem elhízott adatok közvetlen extrapolálását.

Végső soron az elhízott, kritikusan beteg populációkban az adatok szűkössége arra kényszeríthet minket, hogy fogadjuk el, hogy a terápiás gyógyszerellenőrzés (TDM) még mindig az előrelépés. Van azonban egy figyelmeztetés: az AUC: MIC arányt ritkán mérik a klinikai gyakorlatban. Ehelyett a szérum minimális koncentrációja 15–20 mg/l, mint megbízható helyettesítő. Neely és mtsai. [13] a közelmúltban azonban kimutatta, hogy az AUC-t átlagosan 23% -kal alábecsülték, ha önmagában a minimális koncentrációkat alkalmazták, ami potenciálisan túlzott vankomicin-expozícióhoz és felesleges toxicitási kockázatokhoz vezetett. Mint ilyen, körültekintő az óvatosság, ha csak erre hagyatkozunk.

Míg a vankomicin koncentrációja könnyen mérhető, az elhízott betegeknél alkalmazott egyéb antibiotikumok koncentrációja jóval ritkábban mérhető. Például egy nemrégiben készült áttekintés [14] arra a következtetésre jutott, hogy világszerte nagyon kevés kórház végzi rutinszerűen a béta-laktám TDM-et annak ellenére, hogy elérhetősége valószínűleg jóval magasabb [15]. Ennek az eltérésnek az lehet az oka, hogy hagyományosan a béta-laktám antibiotikumok széles terápiás ablakkal rendelkeztek, és a toxicitás kockázata alacsony volt (összehasonlítva más rutinszerűen mért antibiotikumokkal). Mivel azonban a béta-laktám antibiotikumok hatékonysága attól függ, hogy a szérumkoncentráció nagyobb-e, mint a megcélzott kórokozó MIC-je, és egyre több bizonyíték van a béta-laktám rezisztenciára, könnyen belátható, hogy véletlenül rosszul adagolhatunk betegeket, ha egyenletes farmakokinetikát készítenek a nem elhízott és elhízott populációk között.

Összegzésképpen elmondható, hogy a vankomicin-clearance hasonló lehet az elhízott és nem elhízott populációkban, kisebb súly-alapú adagok szükségesek az egyensúlyi koncentrációk fenntartásához. Ennek ellenére, figyelembe véve az antibiotikum farmakokinetikát körülvevő prospektív adatok relatív kevésségét a kombinált elhízott és kritikusan beteg kohorszban, egyértelmű, hogy a TDM-nek van értelme biztosítani a célkoncentrációk elérését a klinikai hatékonyság valószínűségének növelése érdekében.

Rövidítések

AUC, a terület-a koncentráció-idő görbe alatt; MIC, minimális gátló koncentráció; TDM, terápiás gyógyszermonitorozás; Vd, megoszlási térfogat

Hivatkozások

Kelly T, Yang W, Chen C-S, Reynolds K, He J. Az elhízás globális terhe 2005-ben és előrejelzések 2030-ig. Int J Obes (Lond). 2008; 32: 1431–7.

Roberts JA, Paul SK, Akova M, Bassetti M, De Waele JJ, Dimopoulos G és mtsai. DALI: az antibiotikus szint meghatározása az intenzív osztályon szenvedő betegeknél: elegendőek-e a jelenlegi β-laktám antibiotikum dózisok a súlyos betegek számára? Clin Infect Dis. 2014; 58: 1072–83.

Alobaid AS, Hites M, Lipman J, Taccone FS, Roberts JA. Az elhízás hatása az antimikrobiális szerek farmakokinetikájára kritikus betegekben: strukturált áttekintés. Int J antimikrobiális szerek. 2016; 47: 259–68.

Roberts JA, Lipman J. Az antibiotikumok farmakokinetikai kérdései a súlyos betegeknél. Crit Care Med. 2009; 37: 840–51.

Udy AA, Roberts JA, Boots RJ, Paterson DL, Lipman J. Megnövekedett vese clearance: következmények az antibakteriális adagolásra a kritikus betegeknél. Clin Pharmacokinet. 2010; 49: 1–16.

Hanley MJ, Abernethy DR, Greenblatt DJ. Az elhízás hatása a gyógyszerek farmakokinetikájára emberben. Clin Pharmacokinet. 2010; 49: 71–87.

Pai képviselő. A glomeruláris szűrési sebesség becslése elhízott felnőtt betegeknél a gyógyszeradagoláshoz. Adv krónikus vese disz. 2010; 17: e53–62.

Cho S-J, Yoon I-S, Kim D-D. Az elhízással kapcsolatos fiziológiai változások és farmakokinetikai következményeik. J Pharm Invest. 2013; 43: 161–9. http://link.springer.com/article/10.1007/s40005-013-0073-4. Hozzáférés: 2016. július 31.

Knibbe CAJ, Brill MJE, van Rongen A, Diepstraten J, van der Graaf PH, Danhof M. Kábítószer-elhízás: a bizonyítékokon alapuló adagolás felé. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015; 55: 149–67.

Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, Moellering RC, Craig WA, Billeter M és mtsai. Vankomicin terápiás irányelvek: összefoglaló az Amerikai Fertőző Betegségek Társasága, az Amerikai Egészségügyi Rendszer Gyógyszerész Társaság és a Fertőző Beteg Gyógyszerészek Társasága konszenzusos ajánlásaiból. Clin Infect Dis. 2009; 49: 325–7.

Lin H, Dante DY, Levine AR. A vankomicin napi dózisigénye folyamatos infúzióként elhízott vagy nem elhízott SICU betegeknél. Kritikus gondozás. 2016.

Roberts JA, Taccone FS, Udy AA, Vincent J-L, Jacobs F, Lipman J. Vancomycin adagolása kritikus betegeknél: robusztus módszerek a folyamatos infúziós rend javított javítására. Antimikrobiális szerek Chemother. 2011; 55: 2704–9.

Neely MN, Youn G, Jones B, Jelliffe RW, Drusano GL, Rodvold KA és mtsai. Megfelelő-e a vankomicin minimális koncentrációja az optimális adagoláshoz? Antimikrobiális szerek Chemother. 2014; 58: 309–16.

Huttner A, Harbarth S, Hope WW, Lipman J, Roberts JA. A β-laktám antibiotikumok terápiás gyógyszerellenőrzése: mi a bizonyíték, és mely betegekre használjuk? J Antimicrob Chemother. 2015; 70: 3178–83.

Charmillon A, Novy E, Agrinier N, Léone M, Kimmoun A, Levy B és mtsai. Az ANTIBIOPERF tanulmány: országos keresztmetszeti felmérés a β-laktám adagolásának gyakorlatairól és a terápiás gyógyszermonitorozásról a kritikus betegek Franciaországban. Clin Microbiol Infect. 2016. doi: 10.1016/j.cmi.2016.04.019.

A szerzők hozzájárulása

Minden szerző hozzájárult a kézirat megtervezéséhez és jóváhagyta a végleges változatot.

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincs versengő érdekük.

Szerzői információk

Hovatartozások

Burns Trauma and Critical Care Research Center, Queensland Egyetem, Brisbane, Queensland, Ausztrália

Timothy P. Hanrahan, Jeffrey Lipman és Jason A. Roberts

Intenzív Terápiás Orvostudományi Osztály, a Royal Brisbane és Női Kórház, Brisbane, Queensland, Ausztrália

Timothy P. Hanrahan, Jeffrey Lipman és Jason A. Roberts

Gyógyszerészeti Osztály, a Royal Brisbane és a Női Kórház, Brisbane, Queensland, Ausztrália

Jason A. Roberts

Gyógyszerésziskola, Queensland Egyetem, Brisbane, Queensland, Ausztrália

Jason A. Roberts

A PubMed Google Scholar alkalmazásban is kereshet erre a szerzőre