Antibiotikum adagolása elhízásban: NAGY kihívás

Timothy P. Hanrahan

1 Burns Trauma and Critical Care Research Center, University of Queensland, Brisbane, Queensland, Ausztrália

2 Intenzív Terápiás Orvostudományi Osztály, The Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Queensland, Ausztrália

Jeffrey Lipman

1 Burns Trauma and Critical Care Research Center, University of Queensland, Brisbane, Queensland, Ausztrália

2 Intenzív Terápiás Orvostudományi Osztály, The Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Queensland, Ausztrália

Jason A. Roberts

1 Burns Trauma and Critical Care Research Center, University of Queensland, Brisbane, Queensland, Ausztrália

2 Intenzív Orvostudományi Osztály, The Royal Brisbane and Women's Hospital, Brisbane, Queensland, Ausztrália

3 Gyógyszerészeti Osztály, a Royal Brisbane és a női kórház, Brisbane, Queensland, Ausztrália

4 Gyógyszerészeti Iskola, Queensland Egyetem, Brisbane, Queensland, Ausztrália

Amikor a világ népességének csaknem 60% -a várható túlsúlyosnak 2030-ig [1], a nem elhízott betegeknél kidolgozott és tesztelt adagolási rend nem lesz megfelelő a gyógyszerek jövőbeni használatához. Pontosabban, nem kellene-e már elfogadnunk az antibiotikum-adagolás „mindenki számára megfelelő” mentalitását, és el kell fogadnunk, hogy az egyéneknek valójában szükségük lehet az adagolásra… egyénileg? Szinte az összes orvos naponta antibiotikumokat használ. A legtöbben irányelveket használnak adagolási szabályként, nem pedig útmutatóként. Különösen kritikus betegség esetén, ahol hasonló dózisok mellett drámai változások fordulhatnak elő az antibiotikum-koncentrációban, elfogadva az irányelveket, mivel az adagolási szabályok valószínűleg hibásak [2].

Az antibiotikumok farmakokinetikája a kritikus betegeknél eltér a többi betegcsoporttól [3]. Először is vannak változások az eloszlás térfogatában (Vd). Különösen a szepszisben szenvedő betegeknél az intravaszkuláris térből az interstitiumba tolódó folyadék csökkenti a hidrofil antimikrobiális szerek intravaszkuláris koncentrációját [4]. Továbbá, mivel a plazmaalbumin-koncentráció csökkenése a kritikus betegek körülbelül 40% -ánál tapasztalható, az antimikrobiális szerek tovább extravazálódhatnak, emellett növelhetik a Vd-t. Ezenkívül a gyógyszer clearance-e megváltozhat vesekárosodásban (hidrofil gyógyszerek) vagy májkárosodásban (főként lipofil gyógyszerek) szenvedőknél. Ezenkívül egyre több bizonyíték áll rendelkezésre a vesén keresztül eltávolított gyógyszerek fokozott vese eliminációjával (megnövekedett vese-clearance) a kritikus betegeknél [5].

Az elhízottaknál mind a hidrofil, mind a lipofil antimikrobiális szerek Vd-je jelentősen megváltozhat, ami mind a zsír, mind a sovány izomtömeg növekedésének következménye. A Vd változásának mértékét általában a gyógyszer lipofillicitásának függvényének tekintik, bár a hidrofil antimikrobiális szereknek a megnövekedett sovány izomtérfogat miatt másodlagos Vd-változásai is vannak, amelyek jelentőségét vitatják [6].

Ezenkívül az elhízás antimikrobiális clearance-re gyakorolt pontos hatása nem világos, irodalom kevés. Egészséges, elhízott betegeknél megnő a vese áramlása a nem elhízottakhoz képest [7]. A pontos mechanizmusról vitázunk, bár valószínűleg az elhízással kapcsolatos glomerulopathia, a glomerulomegalia gyűjtőfogalma, fokális szegmentális glomerulosclerosissal vagy anélkül, a megnövekedett veseplazma áramlással és az ezzel járó megnövekedett glomeruláris filtrációs sebességgel valószínűleg az ok [8]. A betegek életkorával és az elhízással kapcsolatos nephropathiák kialakulásával azonban a vesefunkció csökkenthető [9]. Ezt követően az elhízott betegeknél csökkenhet a gyógyszer clearance-e az életkornak megfelelő összehasonlítókhoz képest, különösen azoknál, akik kritikusan betegeknél megnövekedett vese-clearance.

A fent említett változások mind a Vd, mind a clearance-ben különösen fontossá válnak azoknál a betegeknél, akik „szuper elhízottak”. A megnövekedett Vd befogadásához valószínűleg lényegesen magasabb töltő dózisokra lesz szükség, míg a csökkent toxicitásúaknál a gyógyszer-toxicitás elkerülése érdekében viszonylag alacsonyabb fenntartó dózisokra lehet szükség. Nyilvánvaló, hogy a kritikus betegségek és az elhízás hatásainak kombinálásakor nehéz pontosan megjósolni az adott antimikrobiális szer farmakokinetikáját. Végső soron a sovány vagy teljes testtömeg, a Vd és a gyógyszer clearance közötti lineáris összefüggés feltételezése problematikus, és kritikus beteg elhízott betegeknél prospektív farmakokinetikai vizsgálatokat kell végezni a határozott adagolási irányelvek meghatározása érdekében.

A vankomicin egy glikopeptid antibiotikum, amelynek klinikai válasza a 24 órás terület-koncentráció-idő görbe (AUC) és a minimális gátló koncentráció (MIC) arányától függ. Általánosan elfogadott, hogy a cél AUC: MIC arány> 400 az optimális [10]. Annak ellenére, hogy hidrofil, a vankomicin Vd-je széles a kritikus állapotú betegeknél (> 1,0 l/kg), és> 90% -a renálisan ürül. Mint ilyen, figyelembe véve az elhízott és a súlyos betegek fent említett farmakokinetikai változásait, az adagolás kihívást jelenthet.

Az elhízott és nem elhízott betegeknél folyamatos infúzióban alkalmazott vankomicin adagolási követelményeket összehasonlító legújabb irodalom két érdekes eredményt mutatott be. Először is, a napi súly-alapú vankomicin adag szignifikánsan alacsonyabb volt az elhízottaknál, mint a nem elhízott betegeknél, folyamatos infúzióval adva, miközben elérte a célkoncentrációkat [11]. Ez nem meglepő, mivel a kiürülés az elsődleges meghatározó tényező az egyensúlyi állapot koncentrációjának fenntartásában a kezdeti terhelés befejezése után [12]. Továbbá nem találtak szignifikáns különbséget az elhízott és nem elhízott, konzervált vesefunkciójú betegek között a testsúlytal nem normalizált vankomicin-clearance-ben, minimális korrelációval a teljes testtömeggel [11]. Ez azt jelenti, hogy a fenntartó adagoláshoz a veseműködés helyett a súlymérés a legfontosabb. Ezek az adatok hasonlítanak a nem elhízott, kritikusan beteg populációk közelmúltbeli eredményeihez [12], bár végül sok olyan rosszul meghatározott változó létezik, amely kizárja a nem elhízott adatok közvetlen extrapolálását.

Végső soron az elhízott, kritikusan beteg populációkban az adatok szűkössége arra kényszeríthet minket, hogy fogadjuk el, hogy a terápiás gyógyszerellenőrzés (TDM) még mindig az előrelépés. Van azonban egy figyelmeztetés: az AUC: MIC arányt ritkán mérik a klinikai gyakorlatban. Ehelyett a szérum minimális koncentrációja 15–20 mg/l, mint megbízható helyettesítő. Neely és mtsai. [13] a közelmúltban azonban kimutatta, hogy az AUC-t átlagosan 23% -kal alábecsülték, ha önmagában a minimális koncentrációkat alkalmazták, ami potenciálisan túlzott vankomicin-expozícióhoz és felesleges toxicitási kockázatokhoz vezetett. Mint ilyen, körültekintő az óvatosság, ha csak erre hagyatkozunk.

Míg a vankomicin koncentrációja könnyen mérhető, az elhízott betegeknél alkalmazott egyéb antibiotikumok koncentrációja jóval ritkábban mérhető. Például egy nemrégiben készült áttekintés [14] arra a következtetésre jutott, hogy világszerte nagyon kevés kórház végzi rutinszerűen a béta-laktám TDM-et annak ellenére, hogy elérhetősége valószínűleg jóval magasabb [15]. Ennek az eltérésnek az lehet az oka, hogy hagyományosan a béta-laktám antibiotikumok széles terápiás ablakkal rendelkeztek, és a toxicitás kockázata alacsony volt (összehasonlítva más rutinszerűen mért antibiotikumokkal). Mivel azonban a béta-laktám antibiotikumok hatékonysága attól függ, hogy a szérumkoncentráció nagyobb-e, mint a megcélzott kórokozó MIC-je, és egyre több bizonyíték van a béta-laktám rezisztenciára, könnyen belátható, hogy véletlenül rosszul adagolhatunk betegeket, ha egyenletes farmakokinetikát készítenek a nem elhízott és elhízott populációk között.

Összegzésképpen elmondható, hogy a vankomicin-clearance hasonló lehet az elhízott és nem elhízott populációkban, kisebb súly-alapú adagok szükségesek az egyensúlyi koncentrációk fenntartásához. Ennek ellenére, figyelembe véve az antibiotikum farmakokinetikát körülvevő prospektív adatok relatív kevésségét a kombinált elhízott és kritikusan beteg kohorszban, egyértelmű, hogy a TDM-nek van értelme biztosítani a célkoncentrációk elérését a klinikai hatékonyság valószínűségének növelése érdekében.

Rövidítések

AUC, a terület-a koncentráció-idő görbe alatt; MIC, minimális gátló koncentráció; TDM, terápiás gyógyszermonitorozás; Vd, megoszlási térfogat