Az elhízás befolyásolja a vázizom keton oxidációját

Tárgyak

Az elhízás olyan változásokat indukál a szénhidrát-, lipid- és fehérje-anyagcserében, amelyek hozzájárulhatnak a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) kialakulásához. Az elhízás keton anyagcserére gyakorolt ​​hatása azonban nem egyértelmű. Egy tanulmány Sejtanyagcsere most azt mutatja, hogy az elhízás befolyásolja a keton test oxidációját a vázizomzatban.

"Kevés az irodalom arról, hogy az elhízás hogyan befolyásolhatja a keton anyagcserét, különös tekintettel a keton oxidációjára" - magyarázza John Ussher, a megfelelő szerző. "Mivel a világ lakosságának többsége hajlandó fontolóra venni a ketogén diétát táplálkozási megközelítésként az elhízás súlycsökkenésében, úgy gondoltuk, hogy körültekintő lenne megérteni, hogyan befolyásolhatja maga az elhízás a keton oxidációját."

Az éhomi időszakokban a máj keton testeket (például β-hidroxi-butirátot (βOHB) és acetoacetátot) termel, amelyeket az agy oxidál, mint alternatív üzemanyagforrást a glükózhoz. Más szövetek, mint például a vázizom és a szívszövet, szintén oxidálhatják a ketontesteket. Megjegyzendő, hogy a ketontest oxidációjának sebességkorlátozó enzime a szukcinil-CoA: 3 ketoav koenzim A transzferáz 1 (SCOT, kódolja: OXCT1).

elhízás

Ussher és munkatársai az anyagcserét az étrend okozta elhízás egérmodelljében vizsgálták. Nevezetesen, a sovány egerekhez képest az elhízott egerek keringő β2 szintje lényegesen alacsonyabb volt, a SCOT expresszió és a vázizom aktivitása ennek megfelelően növekedett. Annak megvizsgálására, hogy ezek az elhízással összefüggő változások károsak-e vagy előnyösek voltak-e, a kutatók egy virtuális nagy áteresztőképességű szűrőprogramot vállaltak a SCOT lehetséges antagonistáinak felkutatására. A szűrő a pimozidot, amelyet eredetileg antipszichotikumként fejlesztettek ki, és amelyet FDA engedélyezett a Tours-szindrómában szenvedő betegek kezelésére, a potenciális érdeklődésre számot tartó gyógyszerként a kötési energia és a kötődési kölcsönhatások típusai alapján. Myotocsővel végzett in vitro vizsgálatok és izolált működő egér szívvel végzett ex vivo tesztek megerősítették a pimozid mint SCOT antagonista aktivitását.

Ezután az elhízott hím egereket pimoziddal vagy vivőanyag kontrollal kezeltük 2,5 naponta egyszer, 2 héten keresztül. Nevezetesen a pimoziddal kezelt egereknél csökkent a keringő glükózszint a kontroll egerekhez képest, ami arra utal, hogy az elhízásban a SCOT aktivitás növekedése káros lehet. További vizsgálatok megerősítették, hogy a pimoziddal kezelt állatokban megfigyelt hiperglikémia csökkenés független volt az oxidatív stressztől, a lipidfelhalmozódástól és az agy SCOT aktivitásától.

A megnövekedett SCOT-aktivitás és a vázizom-keton oxidáció káros hatásainak elhízásában történő megerősítéséhez Ussher és munkatársai vázizom-specifikus eredményt hoztak létre OXCT1-kiütéses egér (SCOT Muscle -/-). A kontroll egereket és a SCOT Muscle -/- egereket magas zsírtartalmú étrenddel etették az elhízás kiváltása érdekében. Fontos, hogy az elhízott SCOT Muscle -/- egerek csökkenték a hiperglikémiát az elhízott kontroll egerekhez képest, megerősítve ezzel az elhízás során a fokozott vázizom-keton test oxidációjának káros hatásait. Az elhízott SCOT Muscle -/- egereknek szintén javult a glükóz toleranciájuk az éjszakai böjtöt követően. Megjegyzendő, hogy a pimoziddal kezelt elhízott kontroll egerekben tapasztalt javulás a glükóz metabolizmusában nem volt megfigyelhető a pimoziddal kezelt elhízott SCOT Muscle -/- egerekben, ami megerősítette a vázizom SCOT követelményét a pimozid aktivitása szempontjából.

Végül a kezeletlen elhízott SCOT Muscle -/- egerekkel és a pimoziddal kezelt elhízott kontroll egerekkel végzett kísérletek azt mutatták, hogy a SCOT antagonizmust követő glikémiás javulás mechanizmusa a piruvát-dehidrogenáz, a glükóz-oxidáció sebességkorlátozó enzimének fokozott aktivitásával járt.

„A pimoziddal kezelt egereknél csökkent a keringő glükózszint a kontroll egerekhez képest”

"Mivel a pimozid már engedélyezett az emberi felhasználásra, reméljük, hogy együtt fogunk működni a klinikai kutatókkal annak megállapításában, hogy eredményeink elhízással és/vagy T2DM-rel járnak-e, annak megerősítésére, hogy a pimozid alkalmazható-e ezeknél az egyéneknél" - összegzi Ussher. „Ideális esetben olyan pimozidszerű vegyületeket terveznénk, amelyek nem lépik át a vér – agy gátat, annak érdekében, hogy megőrizzék a ketonokat az agy üzemanyagaként, miközben gátolják azokat a vázizomzatban, hogy a T2DM-ben szenvedők magas vércukorszintjét szabályozzák. ”