Az elhízás farmakológiai kezelése policisztás petefészek-szindrómás betegeknél

1 Akadémiai endokrinológia, cukorbetegség és anyagcsere, Hull York Medical School, Hull HU3 2RW, Egyesült Királyság

2 Michael White Diabetes Center, 220-236 Analby Road, Hull Royal Infirmary, Hull HU3 2JZ, Egyesült Királyság

Absztrakt

A policisztás petefészek szindróma (PCOS) a reproduktív korú nőket érintő gyakori rendellenesség, amely megnövekedett kardiovaszkuláris kockázattal jár. Az elhízás fontos szerepet játszik a PCOS patogenezisében, és a PCOS-ban szenvedő betegek többsége elhízott. Az elmúlt 20 évben az elhízás prevalenciája drámaian megnőtt, a PCOS valószínűsíthető növekedésével jár. A súlycsökkentés szerves szerepet játszik a PCOS-ban szenvedő nők kezelésében. Ebben a cikkben a PCOS kezelésének jelenlegi súlycsökkentő terápiáiról van szó.

1. Bemutatkozás

A policisztás petefészek szindróma (PCOS) gyakori rendellenesség, a reproduktív korú nők 6-7% -ánál fordul elő [1–4]. A klinikai kép általában magában foglalja az elhízást, a hirsutizmust, az oligomenorrhoét és a szubfertilitást. A PCOS nők mintegy 30–75% -a elhízott [1, 5, 6], és sok PCOS nő bizonyítja az inzulinrezisztencia és a hiperandrogenizmus tüneteit. 2003-ban az Európai Társaság az Emberi Reprodukcióért és Embriológiáért (ESHRE) és az Amerikai Reproduktív Orvostársaság (ASRM) támogatta a rotterdami policisztás petefészek-szindróma konszenzus műhelyét, amely felülvizsgálta és kibővítette az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) 1990-es diagnosztikai kritériumait [7].

Míg a biokémiai és/vagy klinikai hiperandrogensimmel történő krónikus anovuláció elengedhetetlen a diagnózis felállításához az NIH 1990, a klasszikus PCOS szerint, [8] a felülvizsgált rotterdami kritériumok [7] (1. háttérmagyarázat) hiperandrogenizmusban szenvedő, de rendszeres menstruációjú, menstruációs zavarban szenvedő nőket is magukban foglaltak. nyílt androgénfelesleg nélkül, nem klasszikus PCOS. A felülvizsgált rotterdami kritériumok, bár általánosan használtak, még mindig ellentmondásosak, és tükrözik a szindróma heterogén megjelenését és a bizonytalan etiológia megértésének előrehaladását [9].

2. Az elhízás szerepe a PCOS fejlesztésében

Az elhízás pontos szerepét a PCOS fejlesztésében még meg kell határozni. Az elhízással összefüggő anyagcsere-rendellenességek magyarázata céljából előterjesztett elméletek alkalmazhatók az elhízás szerepének magyarázatára a PCOS kialakulásában.

Másrészt a zsírszövet kiterjeszthetőségének elmélete [22] azt javasolja, hogy a pozitív energia-egyensúlyhiány egy meghatározott pontján, amelyet genetikai és környezeti tényezők határoznak meg egyénileg, a szubkután zsírszövet nem tágul, hogy szubkután több zsírt tároljon. Ez lipotoxicitási állapotot eredményez, és a zsír elkezd lerakódni más szövetekben, például a májban, az izmokban és a hasnyálmirigyben. A lipotoxicitás az inzulinrezisztenciát és az azt követő hiperandrogenizmust vezérli, amelyet általában a PCOS-nőknél tapasztalnak [23].

A PCOS eredetének elmagyarázására irányuló elméletek egyik nehézsége az, hogy nem egy entitás. A PCOS-ban szenvedő nők nem mindegyike elhízott vagy inzulinrezisztens [24], és a diagnózis felállításához nem szükséges a hiperandrogenizmus és az oligo/amenorrhoea jelenléte.

3. Elhízás és kardiovaszkuláris betegségek a PCOS-ban

Számos kardiovaszkuláris (CV) kockázati tényező nő a PCOS-ban, még a súlyhoz való igazodás után is. Például a PCOS-ban szenvedő nőknél csökkent a glükóz tolerancia [25], diszlipidaemia [26], endotheliális [27] és vérlemezkék diszfunkciója [28], alacsonyabb az adiponektin [12] és magasabb a homocisztein szintje [18]. Annak ellenére, hogy nincsenek hosszú távú CV-kimeneti adatok, felmerült, hogy a PCOS-nőknél a miokardiális infarktus relatív kockázatának hétszeres növekedése [29], az agyi érrendszeri megbetegedések nagyobb gyakorisága [30] és a CV-eseményektől mentes túlélés romlása [31] ].

Az elhízás hozzájárul a metabolikus szindróma 43% -os előfordulásához a PCOS-betegeknél [32]. A központi elhízás gyakran társul a PCOS-hoz [33], és fokozott kockázatot hordoz a szív- és érrendszeri betegségek és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában [34].

Az elmúlt 2 évtizedben az elhízás aránya háromszorosára nőtt [25]. Az, hogy a PCOS prevalenciája növekszik-e az elhízás növekedésével párhuzamosan, továbbra is ellentmondásos [35, 36].

4. Az elhízás kezelése a PCOS beállításában

Még a kezdeti testtömeg kevesebb mint 10% -át kitevő, mérsékelt súlycsökkenés is növeli az ovuláció gyakoriságát, javítja a fogamzást és csökkenti a tesztoszteront, a szabad androgén indexet, a hiperlipidémiát, a hiperglikémiát és az inzulinrezisztenciát a PCOS-ban szenvedő nőknél [37, 38].

4.1. Az életmód változásai

Az életmód módosítását tekintik a PCOS-ban szenvedő nők első vonalbeli kezelésének. A testmozgás és a fogyás javítja az inzulinérzékenységet. A PCOS-nők 44–57% -ánál javult a menstruációs ciklus vagy az ovuláció az életmód megváltoztatása és az azt követő súlycsökkenés után [37, 39, 40]. Az életmódváltások egyik fő kihívása a résztvevők alacsony megfelelési aránya az idő múlásával [39]. Ezért a gyógyszerészeti beavatkozás további alapvető terápiás eszköz az életmódváltáshoz sok beteg esetében.

4.2. Orvosi terápia

Az elhízás kezelésére jelenleg kevés biztonságos és hatékony gyógyszer áll rendelkezésre. Noha a Sibutramine [41] és a rimonabant [42] kimutatták, hogy hatékonyan indukálják a testsúlycsökkenést a PCOS nőknél, mindkettőjüket kivonták az Egyesült Királyságból. A rimonabant növelte a pszichiátriai rendellenességek kockázatát, a sibutramint pedig magas vérnyomással és kardiovaszkuláris betegségekkel társították.

4.2.1. Orlisztát

Az orlisztát egy lipáz inhibitor, amely körülbelül 30% -kal csökkenti a zsír felszívódását a bélben [43]. Egy metaanalízis során becslések szerint az orlisztátkezelés egy év alatt átlagosan 2,7 kg-os, placebóval kivont súlycsökkenést eredményezett [44]. Egy 4 éves, randomizált, kontrollált, 3305 elhízott, cukorbetegségben nem szenvedő betegnél végzett vizsgálatban az orlistat-kezelés 3,6 kg-os testsúlycsökkenéssel járt, szemben a 4 éven át tartó placebo-1,4 kg-val [45].

PCOS-ban szenvedő nőknél 4,69% -os súlycsökkenésről számoltak be az orlisztát-terápia mellett, a társult tesztoszteronszint javulásával társulva [46]. Egy 12 hetes, randomizált, nyílt, címkézett vizsgálatban [47] az orlisztát az elhízott PCOS nőknél körülbelül 20% -kal, az inzulinrezisztencia variabilitását pedig 40% -kal csökkentette. Egy 6 hónapos klinikai vizsgálatban az orlisztáttal végzett terápiás beavatkozás és az alacsony kalóriatartalmú étrend jótékony hatást eredményezett a PCOS-ban az előrehaladott glikációs végtermékek (AGE) szintjének és a tesztoszteron koncentrációjának csökkentésében a BMI változásától függetlenül [48].

Az orlisztát alkalmazását gasztrointesztinális mellékhatásai korlátozzák. Körülbelül az orlisztátot szedők 15–30% -a tapasztal zsíros székletet, sürgető székletet vagy olajos foltot, 7% pedig széklet inkontinenciáról számol be, különösen a kezelés megkezdésekor [44]. Az orlisztát viszonylag magas mellékhatásai ellenére hasznos kezelési eszköz az elhízott PCOS-nők kezelésében.

4.2.2. Metformin

A metformin egy biguanid, amelyet általában a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére használnak. A metformin elsődleges hatása a májra irányul, ahol csökkenti a glükoneogenezist. Az extrrahepatikus hatáshelyek közé tartoznak a vázizmok, a zsírszövet, az endothelium és a petefészek [49, 50]. A metformint általában PCOS-ban szenvedő nőknél alkalmazzák, és a beszámolók szerint javítja az inzulinrezisztenciát, a nemi hormont kötő globulint (SHBG), a hiperandrogénémiát és az ovulációt [51, 52]. A metformin hatása a testsúly kezelésére továbbra is ellentmondásos. Egy kis (

) randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos keresztezett vizsgálat, 6 hónapos Metformin-kezelés 2,3 kg átlagos súlycsökkenést eredményezett (

) [53]. Szisztematikus áttekintés és metaanalízis során [54] azonban kiderült, hogy a metforminnak nincs hatása a testtömegre és a testtömeg-indexre (BMI) a PCOS-ban szenvedő nőknél. A metformin hatékonyabb lehet a PCOS nők alcsoportjaiban és nagyobb dózisokban. A PCOS-ban szenvedő, nem elhízott nők jobban reagálnak a metforminra, mint az elhízottak az inzulinérzékenység, a szabad tesztoszteron és az androsztendion koncentráció tekintetében [55]. A metforminról kiderült, hogy dózisfüggő súlycsökkenést okozott elhízott, PCOS-ban szenvedő nőknél is [56] (1,5 és 3,6 kg súlycsökkenés 1500 és 2550 mg/nap metforminnal kezelt csoportokban, ill. A metformin elhízott PCOS nőknek adva, miután a rimonabant, egy endokannabinoid blokkoló, fenntartotta a rimonabant által elért súlycsökkenést és a derék kerületének csökkenését, és növelte a tesztoszteronszint és az inzulinrezisztencia kezdeti javulását [57]. Lehetséges, hogy a metformin inzulinszenzibilizáló hatása kiegészítette a rimonabant okozta súlycsökkenést.

A metformin leggyakoribb mellékhatásai a gyomor-bélrendszeri tünetek, beleértve az émelygést, az étvágytalanságot, a hányást, a hasi kellemetlenségeket és a hasmenést, és a betegek legfeljebb 20% -ánál fordulnak elő. A betegek 3-5% -ánál a terápiát le kell állítani ezen káros hatások miatt [50, 58]. Léteznek a metformin lassan felszabaduló formái, és úgy gondolják, hogy jobban tolerálják őket.

A megalapozott bizonyítékok hiánya ellenére a metformin alkalmazása elhízott PCOS-ban szenvedő nőknél valószínűleg előnyös, különösen nagyobb dózisok esetén.

4.2.3. Incretin utánzó terápia

A gyomor-bél traktus számos peptidhormont termel, amelyek részt vesznek a táplálékfelvétel szabályozásában. A bevitt tápanyagok, különösen a zsírok és szénhidrátok, stimulálják a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) szekrécióját a disztális vékonybél L sejtjeiből [59]. A GLP-1 hangsúlyozza a glükózfüggő inzulin felszabadulást, gátolja a glükagon szekrécióját, fokozza a hasnyálmirigyet β a sejtnövekedés, elnyomja az étvágyat és az energiabevitelt, és késlelteti a gyomor kiürülését [60–63]. A glükagonszerű peptid-1 receptort (GLP-1R) a bél, a hasnyálmirigy, az agytörzs, a hipotalamusz és a vagal-afferens idegek expresszálják [60]. A hipotalamusz GLP-1R aktiválása csökkenti a táplálékfelvételt [64].

Egy 24 hetes randomizált, kontrollos vizsgálatban PCOS-os nőknél [65] kiderült, hogy az exenatiddal (GLP1 mimetikus szer) és a metforminnal végzett kombinált kezelés a testsúlycsökkentésnél jobb az exenatid vagy a metformin monoterápiájánál (átlagos súlycsökkenés 6 ± 0,5 kg). és javítja a menstruációs ciklusokat, az ovuláció sebességét, a szabad androgén indexet és az inzulinérzékenységet.

Egy másik, 20 hetes, randomizált, nyílt, címkézett, elhízott, PCOS nélküli emberek bevonásával végzett vizsgálatban [66], összehasonlítva a liraglutidot (GLP1 analóg) az orlisztattal, kimutatták, hogy a liraglutid kezelés jól tolerálható és jelentős dózisfüggő súlycsökkenést váltott ki (átlagos súlyvesztés 4,8– 7,2 kg), összehasonlítva a placebóval vagy az orlisztattal. Valamennyi beteg elhízott volt, napi 500 kcal energiahiányos étrenddel rendelkezett, és a vizsgálat során fokozta fizikai aktivitását.

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő emberek fej-fej összehasonlító vizsgálatában 1·8 mg liraglutid naponta és 10 μg exenatid naponta kétszer hasonló súlycsökkenést eredményezett (3·2 kg liraglutiddal, szemben a 2-vel·9 kg exenatiddal) [67]. A liraglutid azonban jobb glikémiás kontrollt ért el, és jobban tolerálta, mint az exenatid [67].

A leggyakrabban jelentett mellékhatások az émelygés és a hányás, de a fő biztonsági probléma továbbra is a hasnyálmirigy-gyulladás lehetséges megnövekedett kockázata, amely a GLP-1 útvonalon keresztül ható gyógyszereknek tulajdonítható [68]. A GLP-1R agonisták alkalmazásának egyik hátránya, hogy injekciót igényelnek. Bár az elhízás kezelésére még nincs engedélye, a GLP-1R agonisták potenciális elhízási kezelést kínálnak a PCOS-ban szenvedő nők számára.

4.2.4. Bariatrikus sebészet

Kóros elhízásban szenvedő betegeknél a bariatriás műtét hatékony terápiának tekinthető. Kevés tanulmány kimutatta, hogy a bariatrikus műtét jelentős súlyjavulással, hirsutizmussal, inzulinrezisztenciával és termékenységgel jár együtt a PCOS-ban szenvedő nőknél [69, 70].

5. Következtetések

A PCOS a bizonytalan etiológia gyakori rendellenessége. Megnövekedett kardiovaszkuláris morbiditással jár. Az elhízás fontos szerepet játszik a PCOS patogenezisében. Sok PCOS nő elhízott, és a súlycsökkentés elengedhetetlen része a kezelésükben.

A PCOS-ban szenvedő, elhízott nők kezelésében az életmód módosítása az első lépés, bár az alacsony hosszú távú megfelelési arány csökkentheti az előnyöket. Az étkezési változásokkal járó orlisztát a gyomor-bélrendszeri mellékhatásai ellenére is előnyös. A metformin nagyobb dózisokban elősegítheti a fogyást. Bár jelenleg nincs engedélyezve, az újabb farmakoterápiás szerek, például az inkretin utánzó szerek, ígéretet tesznek az elhízott nők kezelésére PCOS-szal.