Az elhízás kezelésének farmakoterápiás lehetőségeinek áttekintése

St. Louis Gyógyszerészeti Főiskola, St. Louis, Missouri

Levelezés

Rebecca Bragg, PharmD, BCPS, 4588 Parkview Place, St. Louis, MO 63110. Tel: 314-446-8185; Fax: 314-446-8500; E-mail: [email protected]

St. Louis Gyógyszerészeti Főiskola, St. Louis, Missouri

Levelezés

Rebecca Bragg, PharmD, BCPS, 4588 Parkview Place, St. Louis, MO 63110. Tel: 314-446-8185; Fax: 314-446-8500; E-mail: [email protected]

St. Louis Gyógyszerészeti Főiskola, St. Louis, Missouri

Rebecca Bragg és Erica Crannage egyaránt jelentős mértékben hozzájárultak az adatok megszerzéséhez és értelmezéséhez, elkészítették és átdolgozták a tartalmat, jóváhagyták a kézirat végleges változatát, és vállalják, hogy elszámoltathatók a munka minden egyéb aspektusáért.

Absztrakt

Célja

Az elhízás prevalenciájának és hatásának kiemelése az Egyesült Államokban, és az ápoló orvosok áttekintése a túlsúlyos és elhízott egyének kezelésének farmakoterápiájáról.

Adatforrás

A szakirodalom átfogó áttekintését több adatbázis, köztük a PubMed, a MEDLINE és az Ovid alkalmazásával végezték. A releváns cikkek megszerzéséhez használt kulcsszavak az elhízás és a gyógyszerek, vagy az orlisztát, topiramát/fentermin, lorcaszerin, bupropion/naltrexon és liraglutid.

Következtetések

Az elhízás elterjedt betegség, az amerikaiak több mint kétharmada túlsúlyos, egyharmada pedig elhízott. Az elhízás a betegeket fokozottan veszélyezteti számos olyan társbetegség miatt, amelyek befolyásolják a betegek és a közegészségügyet is. Jelenleg öt jóváhagyott gyógyszer létezik az elhízás krónikus kezelésére, amelyek közül kettőt 2014-ben hagytak jóvá. Ezek a farmakológiai terápiák lehetőségek a fogyás elősegítésére elhízott vagy túlsúlyos betegeknél további kockázati tényezőkkel.

Következmények a gyakorlathoz

Az NP-k segítséget nyújthatnak a súlyukkal küzdő betegeknek. Az új farmakoterápiás lehetőségekkel lehetőség nyílik az étrend és a testmozgás kiegészítésére a fokozott fogyás elérése érdekében. Az elhízás csökkenése potenciálisan enyhítené az egészségügyi rendszert társadalmi és gazdasági szempontból is, és javítaná a betegek életminőségét.

Bevezetés/háttér

Az elhízás szorosan kapcsolódik a 2-es típusú cukorbetegséghez (T2DM), a magas vérnyomáshoz (HTN), a szívkoszorúér betegséghez, agyvérzéshez, a diszlipidémiához, az obstruktív alvási apnoéhez (OSA), az epekövekhez, a meddőséghez, a depresszióhoz, valamint sokféle rákhoz ). Becslések szerint az elhízással kapcsolatos kezelési költségek az Egyesült Államok éves orvosi kiadásainak közel 10% -át teszik ki (Finkelstein, Trogdon, Cohen és Dietz, 2009). Az elhízottak átlagosan 42% -kal többet költenek egészségügyi ellátásra, a kiadások többségét az elhízással összefüggő betegségek kezelésére fordítják.

Az American Heart Association (AHA), az American College of Cardiology (ACC) és az Obesity Society (TOS) iránymutatásokat adott ki a túlsúlyos és elhízott betegek kezelésére azáltal, hogy konkrét ajánlásokat adott az értékelésre, az életmódbeli beavatkozásokra és a bariatrikus műtétekre; azonban kevés betekintést nyújtott a farmakoterápiába (Jensen et al., 2014). Az iránymutatások megírásakor az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalt (FDA) csak egy szer, az orlisztát hagyta jóvá. 2012 óta négy új szer, a lorcaserin (Belviq), a topiramát/fentermin (Qsymia), a bupropion/naltrexon (Contrave) és a liraglutid (Saxenda) elnyerte az FDA jóváhagyását (Eisai, 2012; Novo Nordisk, 2015; Takeda, 2014; Vivus, 2014). Az Endokrin Társaság klinikai gyakorlati irányelveket tett közzé az elhízás farmakológiai kezelésére, ösztönözve az FDA által jóváhagyott gyógyszeres terápia alkalmazását olyan betegeknél, akik életmódbeli beavatkozásokkal nem tudnak tartós fogyást elérni (Apovian et al., 2015). Arra is ösztönzik a szakembereket, hogy válasszanak olyan gyógyszereket, amelyek kedvező súlyprofillal rendelkeznek, ha elhízott/túlsúlyos betegek társbetegségeit kezelik.

A gyógyszeres terápia az étrend és a testmozgás kiegészítéseként engedélyezett olyan felnőtteknél, akiknek kezdeti BMI-értéke ≥30 kg/m 2 vagy ≥27 kg/m 2, legalább egy súlyhoz kapcsolódó társbetegség jelenlétében, beleértve a HTN-t, a dyslipidaemiát, a T2DM-et., OSA és szív- és érrendszeri betegségek (NIH NHLBI, 1998). A farmakoterápia kiválasztását a beteg kórtörténete, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és az preferencia alapján kell egyedileg meghatározni. Egyetlen gyógyszer sem fog minden beteg számára hatni; ezért a vényköteleseknek tisztában kell lenniük a hatásmechanizmussal, a lehetséges káros hatásokkal és a várható előnyökkel, hogy tanácsot adhassanak a betegeknek és közös döntést hozzanak a gyógyszer kiválasztásával kapcsolatban. Ez a cikk az FDA által jóváhagyott gyógyszereket írja le az elhízás krónikus, ≥12 hetes kezelésére.

Irodalmi áttekintés

A PubMed, a MEDLINE és az Ovid adatbázisok felhasználásával átfogó keresést végeztek a kezdetektől 2015. április 1-ig hosszú távú,> 12 hétig tartó tanulmányok felkutatására, amelyek önmagukban vagy kombinációban használt gyógyszereket vizsgáltak az elhízás vagy a testsúly függvényében. A kulcsszavak közé tartozott az elhízás és a gyógyszer, vagy az orlisztát, topiramát/fentermin, lorcaszerin, bupropion/naltrexon és liraglutid. Csak angol nyelven végzett klinikai vizsgálatokat vontak be, amelyekben több mint 100 ember vett részt. A cikkek bibliográfiáit felülvizsgálták az eredeti keresésben nem szereplő egyéb releváns cikkek tekintetében. Az összes hivatkozást 1998 és 2015 között tették közzé. A vizsgálatokat kizárták, ha az elhízás indikációjára irányuló kísérletek megszűntek (azaz a fluoxetin), vagy ha a gyógyszert kivonták a piacról (azaz a szibutramint). Öt gyógyszer került be a felülvizsgálatba (1. táblázat).

OTC, a pultnál; REMS, kockázatértékelési és mérséklési stratégiai program; Rx, vényköteles; SNRI, szerotonin/noradrenalin visszavétel gátlók; SSRI, szelektív szerotonin újrafelvétel gátlók.
Apovian és mtsai. (2015), Eisai (2012), Vivus (2014), Takeda (2014), Novo Nordisk (2015).

Orlisztát

Az orlisztát a piacon a legrégebbi krónikus elhízás gyógyszeres terápiás szer, amelyet 1999-ben engedélyeztek. A gasztrointesztinális (GI) traktusban a lipáz enzimek reverzibilis inhibitora, ami a zsír felszívódásának csökkenéséhez vezet (Roche, 2012). Az Orlistat csak vényköteles termékként, Xenical 120 mg kapszulaként és vény nélkül kapható termékként (OTC), Alli 60 mg kapszulaként engedélyezték (Amerikai Egyesült Államok Egészségügyi és Humánügyi Minisztériuma, FDA, 2007). A vényköteles és az OTC változatokat naponta háromszor szájon át, közvetlenül étkezés előtt. Az orlisztátot 17 randomizált, placebo-kontrollos, klinikai vizsgálatban (RCT) vizsgálták, és az orlistat 120 mg orálisan, orálisan, napi háromszoros csoportban résztvevőinek átlagos súlycsökkenése 1 év alatt 3,9% és 10,2% között mozgott (Derosa, Cicero, D'Angel, Fogari és Maffioli, 2012; Kelley és mtsai, 2002 - lásd az S2 táblázatot). Jelentős súlycsökkenés volt tapasztalható 2 és 4 évesen is (Torgerson, Hauptman, Boldrin és Sjostrom, 2004).

Ezenkívül az orlisztát a kardiovaszkuláris kockázati tényezők jelentős javulásával jár együtt, beleértve a szisztolés és diasztolés vérnyomás (BP), a teljes és alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin, valamint az éhomi glükóz csökkenését 1 éves kezelés után (Zhou és mtsai, 2012 ). Végül az orlisztát lelassíthatja a cukorbetegség progresszióját legalább egy kockázati tényezővel rendelkező betegeknél (Torgerson et al., 2004).

Az orlisztát hatásmechanizmusa miatt az emésztetlen zsírok fokozott kiválasztódása jelentős GI-mellékhatásokat okoz, beleértve a széklet sürgetését, az olajos foltosodást, a hasi kényelmetlenséget és a váladékozással járó lapátot (1. táblázat; Roche, 2012). Ezek a nemkívánatos események krónikus alkalmazással és a zsírbevitel csökkenésével csökken

Lorcaserin

A Lorcaserin kedvező tolerálhatósági profillal rendelkezik (1. táblázat). A teljes vizsgálatok aránya a fenti vizsgálatokban 55,4% -tól 69,5% -ig terjedt a kezelés megszakításával a lorcaserinhez kapcsolódó nemkívánatos esemény miatt, amely a betegek 7,1% –8,6% -ában fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 4,3–6,7% -ával. A súlycsökkentéshez használt korábbi 5-HT2B agonistákkal végzett valvulopathia (azaz fenfluramin) miatt Weissman és mtsai. (2013) értékelte az új valvulopathia kockázatát a lorcaserinnel kezelt betegeknél, és megállapította, hogy a valvulopathia a lorcaserin betegek 2,37% -ánál és a placebo betegek 2,04% -ánál fordult elő (RR 1,16; 95% CI, −0,46 - −1,13). A cukorbetegségben szenvedő, a lorcaserint szedő betegeknek figyelemmel kell kísérniük a hipoglikémiát, mivel a hipoglikémia kockázata a betegek akár 29% -ában is előfordulhat (Eisai, 2012). A lorcaserin szerotoninreceptorokra kifejtett aktivitása miatt óvatosan kell alkalmazni más szerotonerg szereket szedő betegeknél a szerotonin szindróma kockázata miatt.

Phentermine/topiramate ER

A fentermint, egy szimpatomimetikus amin anorektikumot és a topiramát kiterjesztett felszabadulású (ER), epilepszia elleni gyógyszert 2012-ben hagyták jóvá (Vivus, 2014). A fentermin/topiramát több rögzített dózisban áll rendelkezésre, és a kezelés megkezdésekor és abbahagyáskor titrálni kell a rohamok kockázatának csökkentése érdekében hirtelen abbahagyással (1. táblázat).

A phentermine/topiramáttal végzett vizsgálatok során a pulzusszám növekedését tapasztalták, különösen nagyobb dózisoknál (56,1%), szemben a placebóval (42,1%; Gadde és mtsai, 2011). Következésképpen ellenőrizni kell a beteg pulzusát. A topiramát magában hordozza a szájon át történő hasadás lehetőségét azoknál a nőknél, akik terápiás terhesek lesznek. Az FDA kockázatfelmérési és -csökkentési stratégiát (REMS) hozott létre a fentermin/topiramát számára a terhesség valószínűségének csökkentése érdekében. Ez a REMS magában foglalja a klinikusok képzését, amelyet fel kell adni a vény felírása előtt, csak hitelesített kiskereskedelmi és postai rendelésű gyógyszertárakban kell kiadni, a betegeket oktatási anyagokkal látják el a hatékony fogamzásgátlás, valamint a kiindulási és a havi terhességi tesztek használatának kockázatairól és szükségességéről gyermek- teherbírás (Vivus, 2014). A káros hatások (1. táblázat), különösen a kognitív és pszichiátriai nemkívánatos események, a kezelés elején jelentkeztek, dózisfüggőek voltak, és általában abbahagyásával megszűntek. A klinikai vizsgálatokban beszámolt nemkívánatos események miatt a kezelés abbahagyási aránya 4,5% –16,7% a phentermine/topiramát és 3,1% –8,9% a placebo esetében.

Naltrexone SR/bupropion SR

A tiszta opioid antagonista naltrexon és a dopamin és norepinefrin újrafelvételét gátló antidepresszáns bupropion kombinációját 2014 szeptemberében fix dózisú kombinációs szerként hagyták jóvá az elhízás kezelésére. Egy tabletta 8 mg naltrexont és 90 mg bupropion. Az adagokat hetente egy tablettával kell titrálni, amíg el nem éri a napi 32 mg naltrexon és 360 mg bupropion napi adagot, osztott adagokban adva (1. táblázat; Takeda, 2014).

A Naltrexone SR/bupropion SR-t különféle Contrave Obesity Research (COR) RCT-kben tanulmányozták: COR-I, COR-II, COR-viselkedés módosítása (BMOD) és COR-Diabetes. A COR-I, COR-II és COR-BMOD vizsgálatba bevont betegek 18–65 évesek voltak, a BMI 30–45 kg/m 2 vagy 27–45 kg/m 2 volt, kontrollált diszlipidémia és/vagy HTN kodiagnózisával, és adott naltrexon/bupropion vagy placebo 28–56 hétig (Apovian és mtsai, 2013; Greenway és mtsai, 2010; Wadden és mtsai, 2011). A COR-diabéteszbe bekerült betegeket 18–70 éves T2DM-vel, BMI 27–45 kg/m 2, HbA1c 7,0% és 10,0% között, éhomi vércukorszintet diagnosztizálták 2013-ban). A 32 mg/bupropion naltrexon 360 mg-os kezelési csoportok átlagos testtömeg-csökkenése a COR-I, COR-II és COR-Diabetes esetében 5,0% és 6,4% között mozgott az 56. héten (Apovian et al., 2013; Greenway et al., 2010; Hollander és mtsai, 2013). A COR-BMOD vizsgálatban részt vevő betegek intenzív csoportos viselkedésmódosítást kaptak, amely heti csoportos foglalkozásokból, átfogó oktatásból és nyomon követésből állt az ételbevitel, a fizikai aktivitás és az étkezés megtervezése mellett a gyógyszeres kezelés mellett. Az 56. héten az átlagos testtömeg-csökkenés magasabb volt, mint a többi COR-vizsgálatban, 5,1% placebóval és 9,3% a naltrexon/bupropion csoportban (o 2013; Greenway és mtsai, 2010; Hollander és mtsai, 2013; Wadden et al., 2011).

A négy említett vizsgálat során különféle másodlagos végpontokat is mértek. A naltrexon/bupropion jelentős javulást mutatott a WC-vel, a trigliceridekkel, a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterinnel és a különböző életminőségi kérdőívekkel összehasonlítva a placebóval összehasonlítva. A COR-Diabetes vizsgálat kimutatta, hogy a naltrexon/bupropion a HbA1c nagyobb mértékű csökkenését is eredményezte a placebóhoz képest (−0,6% vs. −0,1%, o 2014). A naltrexon/bupropion csoportban több beteg esett ki a vizsgálatokból a káros hatások miatt, míg a placebo csoportba tartozó betegek az elégtelen fogyás miatt esetleg abbahagyták. Az émelygés volt a leggyakoribb mellékhatás a naltrexon/bupropion csoportokban (1. táblázat). A szisztolés BP (SBP) és a pulzus átmeneti növekedését a naltrexon/bupropion esetében is megfigyelték. Jelenleg dobozos figyelmeztetés van az öngyilkossági gondolatok fokozott kockázatára. Fontos, hogy a kezelés kezdetén titrálják az adagot, és kerüljék a gyógyszer alkalmazását olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok, étkezési rendellenességek vagy krónikus opioid-kezelésben szenvedtek.

Liraglutid

A liraglutid egy glükagonszerű peptidanalóg, amely fokozza a glükózfüggő inzulin szekréciót, csökkenti a nem megfelelő glukagon szekréciót, lassítja a gyomor kiürülését és növeli a jóllakottságot. A liraglutidot eredetileg T2DM kezelésére engedélyezték legfeljebb 1,8 mg naponta szubkután adagban (Novo Nordisk, 2013), 2014 decemberében pedig elhízás kezelésére 3,0 mg naponta subcutan adagban (Novo Nordisk, 2015).

A négy SCALE-vizsgálat összesített információinak felhasználásával a nemkívánatos események miatt a vizsgálatokból kivonuló betegek aránya magasabb volt a 3 mg liraglutiddal (9,8%), mint a placebóval (4,3%; U.S. FDA, 2014). Az émelygés volt a leggyakoribb nemkívánatos esemény, amely a betegek 39,3% -ánál fordult elő, hasmenés és székrekedés is gyakran előfordult (1. táblázat). A hasnyálmirigy-gyulladás 12 megerősített esete volt a liraglutid csoportban (0,4%) és egy eset a placebo csoportban (2015).

Klinikai következmények

Míg a farmakoterápia javallatai egyértelműek, az elhízás farmakoterápiájának széleskörű alkalmazása korlátozott. Ezek az akadályok számos oknak tulajdoníthatók, beleértve a hatékonyságot, a költségeket, a megfelelő gyógyszerterápiás jelöltek azonosítását és a korábban rendelkezésre álló farmakoterápiás lehetőségek gyenge teljesítményét. Ez az áttekintés megvizsgálta a rendelkezésre álló irodalmat, amely értékelte a krónikus kezelésre jóváhagyott szerek hatékonyságát. Bebizonyosodott, hogy még a mérsékelt súlycsökkenés, 5–10%, javíthatja a HbA1c, a BP, az LDL, a HDL és a triglicerideket, valamint más, a betegségekkel kapcsolatos előnyökkel is jár (Skolnik & Ryan, 2014). Ezenkívül nem minden betegnél sikerülhet a fogyás az életmód megváltoztatásával, amint azt a LOOK ‐ AHEAD vizsgálat megmutatta, ahol a három résztvevő egyike nem tudta elérni a testtömeg 5% -os csökkentését intenzív viselkedési tanácsadással, étkezés pótlásával és ösztönzőkkel (Wadden et al ., 2009). Ezeknek a gyógyszereknek az az oka, hogy a biológiát használják a viselkedés megerősítésére és a beteg sikerességének javítására.

Ezeknek a gyógyszereknek a biztosítási fedezete gyenge volt, és a zsebköltség jelentős lehet. Az összes gyógyszer márkanév, és nem állnak rendelkezésre szubsztitúciós generikus termékek, csak az orlisztát kapható OTC gyógyszerként. Mivel több szervezet ismeri el az elhízást krónikus betegségként, és a jogszabályi változások az egészségügyi forrásokat a megelőző ellátásra összpontosítják, remélhető, hogy az elhízás gyógyszeres terápiájának lefedettsége javulni fog, és több páciens számára lehetőség lesz.

Az elhízás kezelésére alkalmas jelöltek azonosítása és a szer kiválasztása újabb kihívásnak bizonyulhat. A betegek komorbiditásának felismerése segíthet a megfelelő terápia meghatározásában (1. táblázat). Mint korábban említettük, számos gyógyszer jelentős javulást mutatott a glikémiás és koleszterinszintekben. Figyelembe kell venni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket is; a lorcaserin szerotonerg szerekkel való együttes alkalmazása növelheti a szerotonin szindróma kockázatát (Eisai, 2012), a naltrexone/bupropion alkalmazása krónikus opioidhasználattal rendelkező betegeknél opioid megvonást eredményezhet (Takeda, 2014). Az adagolás gyakorisága a specifikus szerektől függően változik, a fentermint/topiramátot naponta egyszer, míg az orlisztátot naponta háromszor, ami jelentősen megnövelheti a beteg pirulaterhelését.

A biztonság komoly aggodalomra adott okot számos elhízás elleni gyógyszer - köztük legutóbb a szibutramin és a rimonabant - visszavonásakor vagy elutasításakor. Ezekről az új szerekről nincsenek hosszú távú biztonsági adatok; a nemrégiben jóváhagyott négy termék közül azonban három évek óta más indikációkkal került forgalomba. Ez a tény némi betekintést nyújt e szerek lehetséges hosszú távú kockázataiba, de nem szünteti meg a kardiovaszkuláris kimeneteleket értékelő hosszú távú vizsgálatok szükségességét. A liraglutid kivételével az elhízás gyógyszeres terápiája ellenjavallt a terhességben, a fentermin/topiramát kezelés mellett, havi terhességi tesztet igényelve a REMS programnak megfelelően (Vivus, 2014). A Lorcaserin és a phentermine/topiramát a IV. Listán szabályozott anyagok, vagyis további előírások vonatkoznak rájuk.

A négy újonnan jóváhagyott gyógyszer összes vizsgálatát a gyógyszergyártók szponzorálták, bizonyítékként az FDA jóváhagyására. Jelenleg nincsenek tanulmányaink a négy új szer hosszú távú (> 2 év) hatékonyságának vagy biztonságosságának értékelésére. A rendelkezésre álló szakirodalom korlátozása az, hogy nincsenek fej-fej tanulmányok, amelyek összehasonlítanák a szereket, vagy olyan vizsgálatok, amelyek a gyógyszereket kombináltan alkalmazzák.

Az elhízás nem csak az alapellátásban gyakorolókat érinti, az elhízás sok alágra is kiterjed. Az elhízás kezelése megfelelhet a HTN, a hiperlipidémia, a T2DM alacsonyabb arányának és az általános egészségügyi költségeknek. A monitorozás szükségessége és az adagok lehetséges módosítása alapján az elhízás farmakoterápiával kezelt betegeket legalább 12 hetente át kell értékelni. Az elhízás krónikus betegség, és úgy kell kezelni. A BLOOM-vizsgálat eredményeit tekintve valószínűleg krónikus gyógyszeres kezelés javasolt, mivel a súly visszanyerése a kezelés abbahagyásával aggodalomra ad okot (Smith és mtsai, 2010).

Következtetés

Az elhízás kezelésének farmakológiai terápiája az elmúlt években nőtt. Jelenleg öt FDA által jóváhagyott gyógyszer létezik krónikus kezelésre. Az ebben a cikkben áttekintett szakirodalom bemutatja ezen szerek hatékonyságát a jogosult betegeknél, valamint a glükóz, a vérnyomás, a koleszterin és a WC potenciális másodlagos előnyeit. Az elhízás krónikus betegség, amely több szempontú megközelítést igényel. A farmakoterápiát a csökkentett kalóriatartalmú étrend és a fizikai aktivitás növelésének kiegészítéseként javasolják. A terápiát a beteg preferenciája, a társbetegségek, valamint a mellékhatások és a hatékonysági profil alapján kell megválasztani.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők szeretnék köszönetet mondani és köszönetet mondani Miranda Dimmerlingnek, az MSN-nek, a CNM-nek, a WHNP-BC-nek a kézirat-átdolgozási folyamat során nyújtott segítségéért.

Fájlnév Leírás

jaan12279-sup-0001-table.docx26.8 KB

S2. Táblázat. Tanulmányok túlsúlyos és elhízott betegek hosszú távú gyógyszeres kezelésére.

Kérjük, vegye figyelembe: A kiadó nem felelős a szerzők által szolgáltatott bármilyen kiegészítő információ tartalmáért vagy működéséért. Bármilyen kérdést (a hiányzó tartalom kivételével) a cikk megfelelő szerzőjéhez kell irányítani.