Az elhízás miatti kábítószer-válasz változásai Elvált fiziológia

Ez a fejezet megválaszolja a 2017. évi CICM elsődleges tanterv B. szakaszának vi. Részeit, amelyek elvárják a vizsgáztatótól, hogy megértse "a gyógyszerek sorsát a szervezetben, beleértve azt is, hogy hogyan hatnak rá az életkor, az elhízás, a terhesség (beleértve a magzatot is) ) és betegség (különösen kritikus betegség) ". Ezt a tanulási célt megismétli a D. szakasz (iii) szakasza: "Írja le a gyógyszer reakcióinak fiziológiai változások miatti változásait, különös tekintettel az. Elhízásra". A felülvizsgálati fejezet végül a gyógyszerreakció kóros változékonyságáról szóló szakaszba került, mivel az elhízás betegség, és ennek farmakokinetikai és farmakodinamikai hatásai egyaránt vannak.

elhízás

A kritikus betegség farmakológiai hatásához hasonlóan ez a téma megjelenik mind az I., mind a II. Részben. A 2009. évi első Fellowship-tanulmány 20. kérdése a kóros elhízás farmakokinetikára gyakorolt ​​hatásáról szól. Úgy tűnik, hogy ez kiterjedt az I. rész anyagára - a 2012-es I. rész második tanulmányának 13. kérdése szintén a farmakológiáról és az elhízásról kérdezett, de ezúttal mellőzve a leírót. Mindkét egyetemi válasz a farmakokinetikai változásokra összpontosított, mivel ha az elhízás fiziológiai változásainak nincsenek farmakodinamikai hatásai.

A CICM II. Részének kötelező olvasmánya szakaszában egy rövid, pontszerű bejegyzés található a morbid elhízás farmakokinetikára gyakorolt ​​hatásáról, de úgy tűnik, hogy ez a téma nagyon az I. rész anyagának számít, és a vita nagy részét itt folytatják.

A hivatalos tankönyv kevéssé használható, de szerencsére rengeteg publikált irodalom áll rendelkezésünkre. Cheymol "Az elhízás hatása a farmakokinetikára" (2000) éppen elég mély egy időszegény jelölt számára az első három vagy négy oldalon, majd mélyen elmélyül az elhízás farmakokinetikai hatásaiban bizonyos gyógyszercsoportokra (amelyek unalmasak lehetnek, ha időre nyomják). Egy másik nagyszerű áttekintő cikk Hanley és munkatársai (2010), amely különös figyelmet fordít a különböző testtömeg-számítások hatására a kábítószer-adagolásra az elhízásban. Valószínűleg a farmakokinetikai változások legjobb áttekintése, amelyek nem koncentrálnak konkrét gyógyszercsoportokra, Blouin és Warren (1999); bónuszként ingyen elérhető a jpharmsci.org webhelyről.

Hogyan válaszoljunk az ilyen típusú SAQ-ra?

A 2012-es második tanulmány 13. kérdésére adott főiskolai válasz valójában egy jól megírt modellválasz példája, amely hasznos információkat kínál a főiskola e témával kapcsolatos konkrét elvárásairól, miközben szerencsére mentes a haszontalan kritikától és a vizsgáztatótól. A válasz még valami struktúrát is kínál a jó válaszokhoz, utalva arra, hogy "az ezt a megközelítést alkalmazó jelöltek általában jobban jártak". A főiskola valóban rámutatott, hogy a jelöltek közül sokan nem is próbáltak példákat hozni, és az alábbi összefoglaló megkísérli kezelni ezt a problémát. A kritikus betegséghez hasonlóan az elhízás fő hatásait, azok mechanizmusait és változásának irányát példákkal kínálják, ahol csak lehetséges a mechanizmus = hatás (példa) sablonban.

  • Abszorpció
    • Megnövekedett gyomorürítési sebesség = nagyobb orális csúcsdózis (változó és gyógyszerfüggő)
    • Csökkent gyomorürítési sebesség a bariatrikus műtét miatt = alacsonyabb orális csúcsdózis (ciklosporin, tiroxin, fenitoin és rifampicin)
    • Gyenge szubkután zsírkeringés = csökkent szubkután felszívódás (hCG)
    • Nehéz intramuszkuláris hozzáférés = akaratlan szubkután injekció
  • terjesztés
    • A testzsír megnövekedett abszolút és arányos mennyisége = megnövekedett Vd lipofil gyógyszereknél (benzodiazepinek, lignokain, tiopenton, verapamil)
    • Megnövekedett testvíz = megnövekedett Vd a hidrofil gyógyszereknél (amikacin, gentamicin és tobramicin)
    • Megnövekedett α1-sav-glikoprotein szint = egyes gyógyszerek (pl. Propanolol) csökkent szabad frakciója
  • Anyagcsere
    • Fokozott májvéráramlás a megnövekedett szívteljesítmény miatt = a magas extrakciós arányú gyógyszerek (propofol) megnövekedett clearance-e
    • Csökkent máj véráramlás a zsírmáj miatt = csökkent máj clearance (klozapin, haloperidol)
    • Fokozott II. Fázisú enzimaktivitás = megnövekedett máj clearance (lorazepam, oxazepam, paracetamol)
    • Megnövekedett oldható enzimaktivitás = megnövekedett szubsztrát gyógyszer dózisigény (suxametonium)
  • Megszüntetés
    • Megnövekedett felezési idő a rendkívül lipofil gyógyszerek (dezmetil-diazepám, midazolám) megnövekedett eloszlási térfogata miatt
    • Megnövekedett szívteljesítmény = megnövekedett GFR, megnövekedett hidrofil gyógyszerek (vankomicin, aminoglikozidok) renális clearance-e
    • Fokozott tubuláris szekréció = megnövekedett clearance a megnövekedett GFR (ciprofloxacin, cimetidin és prokainamid) arányától
    • Csökkent GFR a diabéteszes nephropathia következtében = a normális, elhízással járó clearance-növekedés megfordítása (vankomicin, aminoglikozidok, ciprofoloxacin stb.)
  • Farmakodinamika
    • Csökkent dózisválasz
      • A verapamil hemodinamikai hatásaival szembeni rezisztencia
      • Ellenállás az orális fogamzásgátlók hatásával szemben
      • Ellenáll az atracurium hatásainak
      • Ellenáll az inzulin hatásainak

    • Túlzott dózis-válasz

      • Fokozott érzékenység a triazolam iránt
      • Fokozott érzékenység az opiátok légzésdepresszáns hatásaival szemben kóros elhízásban alvási apnoe esetén

Az elhízáshoz kapcsolódó változások a gyógyszer felszívódásában

Szájon át történő felszívódás

Az orális felszívódást változóan befolyásolja az elhízás. Általában jobbra. Valójában a jó orális felszívódás az, hogy eleve elhízottak, és ezt tükrözi a jól dokumentált megállapítás, miszerint a nem cukorbeteg elhízott egyéneknél magasabb a gyomorürülés aránya, mint a nem elhízott egyéneknél (Verdich et al. 1999 és Wright et al., 1983). Ezek azonban élelmiszerekkel kapcsolatos tanulmányok voltak. Például Wright csapata technetiummal jelölt csirkemájat etetett alanyainak. Ez nem éppen analóg egy pár tablettával. És nem a képzelet nagy területe az a megfontolás, hogy az elhízott betegek gyakran cukorbetegek, és a cukorbetegeknél elég autonóm diszfunkció van ahhoz, hogy késleltesse a gyomor ürítését. Ergo, az elhízás hatása a gyomor ürítésére változó.

A bariatrikus műtét hatása az orális gyógyszer felszívódására

Padwal és mtsai (2009) áttekintették ezt a témát, és megállapították, hogy meglehetősen nagy a változékonyság abban, ahogyan a bariatrikus műtétek befolyásolják a gyógyszer felszívódását, attól függően, hogy milyen gyógyszer és milyen műtét. Például azoknak a gyógyszereknek a hozzáférhetőségét, amelyek szétesése a gyomor pH-jától függ, jellemzően különböző bypass eljárásokkal csökkentik, és különböző korlátozó eljárásokkal (azaz olyanokkal, amelyek korlátozzák a gyomor ürítési sebességét). Mivel manapság a legtöbb bariatrikus műtét korlátozó fajtájú, és a gyomor ürítése a legfontosabb meghatározó az abszorpciós ráta szempontjából, általában arra lehet számítani, hogy a műtét utáni bariatrikus műtétek betegei lassítják az orálisan alkalmazott gyógyszerek megjelenését, és valószínűleg csökken a csúcshatás. A bariatrikus műtétet követően folyamatosan csökkenő felszívódást mutató gyógyszerek közé tartozik a ciklosporin, a tiroxin, a fenitoin és a rifampicin.

Transzdermális és szubkután felszívódás

Az elhízott egyének szubkután zsírja térfogatban megnő, anélkül, hogy jelentősen megnövekedne az érrendszer. Az ebbe az elfeledett térbe injektált gyógyszermolekulák elvesznek az adipociták között. Ez valószínűleg még relevánsabb az ICU-betegek körében, akiknek a keringési funkciója sérült. Még azoknak a nőknek a viszonylag jól elhízott populációjában is, akik petesejtjeiket IVF-re érlelni próbálták, a szubkután injektált hCG felszívódása sokkal lassabb volt (Chan és mtsai, 2003).

Intramuszkuláris biohasznosulás

Általánosságban elmondható, hogy az elhízott betegek izomzatában fizikailag nincs semmi más, ami károsíthatja a felszívódást ezekről a helyekről. A probléma ennél pragmatikusabb. A bőr alatti zsírréteg olyan vastag, hogy gyakran lehetetlen garantálni a jó intramuszkuláris injekciót. Az injekció végül szubkután.

Az elhízással járó gyógyszereloszlás változásai

Megnövekedett eloszlási térfogat lipidben oldódó gyógyszereknél

Normális testsúlyú embereknél a zsír véráramlása gyenge: ez csak a teljes szívteljesítmény körülbelül 5% -a (Cheymol, 2000). Elhízott egyéneknél a zsír vérárama még gyengébb. Az elhízott egyéneknek valószínűleg bizonyos fokú szívelégtelenségük is van, ami tovább csökkenti a véráramlást. Ez zsírjuknak a lipofil gyógyszerek potenciális eloszlásának nagy részévé válik, amely fokozatosan töltődik fel, majd lassan ürülő tartályká válik. Abernethy és Greenblatt (1986) több olyan anyagot dokumentált, amelyek komoly aggodalomra adnak okot. Megjegyzendő, hogy a "legtöbb benzodiazepin, tiopenton, fenitoin, verapamil és lignokain" látszólagos megoszlási térfogata jelentősen megnőtt.

Fokozott megoszlási térfogat vízoldható gyógyszereknél (megnövekedett folyadéktérfogat)

A testfolyadék abszolút térfogata nem nagyon változhat az elhízott egyénnél, de a nagy nehéz test hosszú távú felzárkózása valószínűleg a kardiovaszkuláris egészség állapotának tekinthető, amelyet a renin-betegség relatív hipovolémiás állapotként fog értelmezni. angiotenzin-aldoszteron rendszer, amelynek végső következménye a só és a víz visszatartása. Ez egy bőbeszédű mondás arról, hogy az elhízott emberek gyakran ödémásak. Ez a rejtett víztömeg a gyógyszerek eloszlási jellemzőiben mutatkozik meg, amelyek általában a vizes megosztásra korlátozódnak; például 1983-ban Bauer és mtsai az amikacin, a gentamicin és a tobramicin kapcsán megnövekedett megoszlási térfogatot tudtak kimutatni.

Fokozott fehérje-kötődés (az α1-sav-glikoproteinhez)

Ez némileg ellentmondásos pont, mivel egyes szerzők fokozott fehérje-kötődést tapasztaltak a megnövekedett α1-sav-glikoprotein szint miatt, míg mások nem reprodukálták ezt a megállapítást. Hipotetikusan, ha igaz lenne, akkor mi legyen? Jól. Ha bárki képes lenne megismételni Benedek és mtsai (1983) kísérleti eredményeit, a betegeik alacsonyabb szabad propanolol-szinttel rendelkeznének.

Az elhízással járó gyógyszer-anyagcsere változásai

A máj (belső) clearance károsodása a zsírmájbetegség miatt

A legtöbb gyógyszert a máj metabolizálja, és az elhízott betegek többségében a máj zsíros és nem működik. Ergo, a gyógyszeranyagcserét hátrányosan befolyásolja. Úgy tűnik, hogy a specifikus diszfunkció összefügg a gyengébb máj véráramlással. Ijaz és mtsai (2003) szerint a máj szinuszterület akár 50% -kal is csökkenthető, vagy teljesen elzáródhat. A máj szó szerint eltömődik a zsírtól. Merrell és munkatársai (2011) a klozapin és a haloperidol miatt megnövekedett toxicitást jelentenek, ennek a jelenségnek tulajdonítva.

Fokozott máj metabolizmus a fokozott enzimaktivitás miatt

Mivel az elhízott egyén valószínűleg elhízott a szabályozatlan táplálkozási szubsztrátbevitel miatt, így a máj óriási mennyiségű étel és nem mérgező élelmiszer-szerű anyag nemkívánatos befogadójává válik. Erre válaszul biztosan meg kell történnie az enzimatikus aktivitás adaptív átalakításának. Abernethy és munkatársai (1983) valóban felfedezték a glükouronidáció mértékének növekedését elhízott személyeknél, ami befolyásolta a lorazepam oxazepam és a paracetamol clearance-ét. Pontosabban, a tisztítási arány megduplázódott vagy megháromszorozódott. A terjesztés volumene is nőtt; ami azt jelenti, hogy az egyes gyógyszerek teljes felezési ideje nagyjából változatlan maradt. Ez nem minden benzodiazepin esetében érvényes - egyesek annyira lipofilek, hogy a máj metabolizmusuk növekedése nem képes megfelelően beállítani, és a felezési idő megnő (lásd alább).

Megnövekedett máj clearance a fokozott máj véráramlás miatt

Nagy mennyiségű zsírszövet nehéz, és a mozgáshoz nagy mennyiségű izom szükséges. Ez a zsír- és izomtömeg tehát robusztus keringési rendszert igényel, legalábbis a kezdeti nászút alatt (később a pangásos szívelégtelenség és a diabéteszes kardiovaszkuláris szövődmények ezt a korai előnyt pazarolják el). Egyébként ehhez a megnövekedett szívteljesítményhez nagyobb adag hipnotikus szer szükséges (Lemmens, 2010). A növekedés a becsült sovány testtömeggel, és nem a teljes testtömeggel korrelál, és leginkább a magas extrakciós arányú gyógyszerek, például a propofol esetében releváns (ahol a szívteljesítmény fordítottan függ össze a csúcskoncentrációval és a hatás időtartamával).

Fokozott extrahepatikus anyagcsere

Nem csak a máj metabolikus funkciója változik meg az elhízásban, hanem a szintetikus funkció is. Logikai kiterjesztéssel az oldható enzimek szintézise megnő. Ennek a jelenségnek klinikailag releváns példája az elhízásban megfigyelhető megnövekedett plazma pszeudoészteráz aktivitás. Bentley és munkatársai (1982) a kórosan elhízott személyeknél megnövekedett igényt támasztanak a szuxametoniumra, ami aránytalan volt a jósolt sovány testtömegükkel és a teljes testtömegükkel. Sőt, a májtól eltérő szövetek képesek metabolizálni a gyógyszereket. Az emberi adipociták glutation-transzhidrogenázt tartalmaznak, amely képes hasítani az inzulint, hozzájárulva az inzulinrezisztenciához és ellensúlyozva az elhízással járó hiperinszulinémiát (Rafecas és mtsai, 1995).

Az elhízással járó gyógyszer- és metabolit-clearance változásai

A lipidben oldódó gyógyszerek megnövekedett felezési ideje

Észszerű, hogy a nagy zsírban eloszló gyógyszerek felezési ideje meghosszabbodna egy extra zsír hozzáadásával, amelybe eloszlanak. Valójában ez különösen a lipofil gyógyszereknél, például a benzodiazepineknél tapasztalható. Egyeseknél (amint fentebb említettük) a máj clearance-aránya is növekszik, ami a felezési időt viszonylag stabilan tartja a BMI tartományában. Mások számára a kiürülési arány valójában csökken a zsírban történő kiterjedt eloszlás miatt. Ez a dezmetil-diazepám (Abernethy et al., 1982) és a midazolam (Greenblatt et al., 1984) esetében tapasztalható.

A megnövekedett clearance arány a megnövekedett GFR miatt

Az elhízott egyéneknek megnövekedett a sovány testtömegük, ami logikus, ha figyelembe vesszük a nagy mennyiségű zsírszövet egyik helyről a másikra történő szállításának mechanikai követelményeit. Ez megnöveli a szívteljesítményt, és ezért fokozza a vese véráramlását. A GFR a sovány testtömeggel arányosan növekszik (Janmahasatian és mtsai, 2015), és normalizálja a GFR "látszólagos" csökkenését, amely egyébként akkor tapasztalható, ha a GFR-t a teljes testtömegből számoljuk. Ez olyan gyógyszerekre hat, amelyek túlnyomórészt renálisan ürülnek, például a vankomicin (Bauer, 1998) és az aminoglikozidok (Bauer, 1983).

Fokozott clearance a fokozott tubuláris szekréció miatt

Úgy tűnik, hogy néhány, a vesén keresztül ürülő gyógyszer elhízás esetén gyorsabban eliminálódik, mint amit pusztán a megnövekedett GFR magyarázna. Ergo, az aktív tubuláris szekréciót is fokozni kell. Ez a ciprofloxacin, a cimetidin és a prokainamid esetében tapasztalható (Blouin és mtsai, 1999). Miért történik ez? Úgy tűnik, senki nem állít fel szilárd hipotézist. Talán van némi érdeme a szöveti anyagcsere során keletkező szerves savak (urát stb.) Aktív tubuláris szekréciójának növelésében, ha lényegesen több szövet van a környéken.

Csökkent clearance-arány az együtt járó nephropathia miatt

Nyilvánvaló, hogy a renálisan megtisztított anyagok lassítják a clearance-t és megnövelik a felezési idejüket, ha a vesék valamilyen módon károsodnak. Például évtizedekig rosszul kontrollált cukorbetegség. Ez nem pontosan az elhízásra jellemző változás (rengeteg sovány, beteg vese), és itt kevesebb időt fognak erre fordítani. Talán érdemes megemlíteni a vizsgán, főleg, hogy az szerepel a főiskola saját SAQ válaszaiban (pl. "Az elhízással összefüggő betegségek, pl. Cukorbetegség által okozott vesebetegség károsíthatja a vese clearance-ét", és a "társult betegség folyamatok" említése pl. cukorbetegség "a Fellowship cikkben). A LITFL az elhízás farmakokinetikájáról szóló fejezetükben is felsorolja.

Farmakodinamikai szempontok a súlyos betegek elhízott betegeknél

Sankaralingam (2015) áttekintette a kardiovaszkuláris rizikófaktorok szabályozására használt gyógyszerek irodalmát, és megállapította, hogy ezeknek a gyógyszereknek a farmakodinamikai hatása kiszámíthatatlanul, bármilyen irányban megváltozik. A gyógyszerek többségének nincs farmakodinamikai hatása. Weinstein és mtsai (1988) elhízott betegeket vekuróniummal és atracuriummal kezeltek, és nem találtak olyan különbségeket a gyógyszerhatásban, amelyeket nem lehet jól megmagyarázni a clearance különbségeivel. Dunn és mtsai (1991) nem találtak különbségeket a metilprednizolon hatásaiban az elhízott és nem elhízott férfi önkéntesek között. Wang és munkatársai (2002) nem tudtak különbséget találni a nitroglicerinre adott hemodinamikai válaszban a kövér és sovány patkányokban. Sanderlink és mtsai (2002) a szubkután enoxaparint vizsgálták az elhízásban - nem voltak farmakodinamikai hatások. Röviden, kevés bizonyíték van arra, hogy az elhízásnak jelentős hatása lenne a legtöbb gyógyszer dózis-válasz görbéire, feltéve, hogy a farmakokinetikai változásokat.

Szóval, hol vannak az elhízás miatti farmakodinamikai különbségek? A vizsgázónak írnia kell valamit a vizsgán. A 13. kérdés nem csak farmakokinetikát, hanem farmakológiát kért. Fáradsággal és idővel a szerző csak néhány példát tudott találni, amelyeket fáradságosan bányásztak ki a Pubmed-hegyoldalból.

Csökkent dózisválasz

  • A verapamil hemodinamikai hatásaival szembeni rezisztencia (Abernethy és mtsai, 1988)
  • Ellenállás az orális fogamzásgátlók hatásával szemben (Robinson és mtsai, 2013)
  • Ellenállás az atracurium hatásaival szemben (Varin és mtsai, 1990), amelyet a szerzők az inaktív ülő életmóddal összefüggő acetilkolin-receptorok deszenzibilizációjának okoltak.
  • Ellenállás az inzulin hatásaival szemben (Bonadonna és mtsai, 1990)
  • Ellenállása a

Túlzott dózis-válasz

  • Fokozott érzékenység a triazolam iránt (Derry és mtsai, 1995)
  • Fokozott érzékenység az opiátok légzésdepresszáns hatásaival szemben kóros elhízásban alvási apnoe esetén

Előző fejezet: A gyógyszerreakció változásai a szervrendszer meghibásodása miatt