Cikk Eszközök

DOI: 10.1200/JCO.2016.69.4638 Journal of Clinical Oncology - megjelent online nyomtatás előtt, 2016. november 7.

Absztrakt

Széles ellentétben számos más rákfajtával, az endometrium rák előfordulása és mortalitása tovább növekszik. Ez a szerencsétlen tendencia nem kis részben az elhízás világméretű járványának eredménye. Az endometrium rákos megbetegedések több mint fele jelenleg az elhízásnak tulajdonítható, amelyet a betegség független kockázati tényezőjeként ismernek el. Ebben az áttekintésben meghatározzuk azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek révén az elhízás és a zsírszövet hozzájárul az endometrium rák patogeneziséhez. Továbbá megvitatjuk az elhízás hatását a betegség klinikai kezelésére, és megvizsgáljuk az endometrium rák kockázatának csökkentését, a rák kimenetelének javítását és a termékenység megőrzését célzó racionális viselkedési és gyógyszerészeti beavatkozások kialakulását az endometrium rákos betegek egyre fiatalabb populációjában.

A nők körében az elhízás szorosabban kapcsolódik az endometrium rák kialakulásához, mint bármely más ráktípus. 1 Valójában az Egyesült Államokban a méhnyálkahártya-daganatok körülbelül 57% -át túlsúlynak és elhízásnak tulajdonítják. 2,3 Ez az összefüggés jól megalapozott és követi a dózis-válasz összefüggést, az endometrium rák előfordulásának növekedésével a testtömeg-index (BMI) növekedésével. Az American Institute for Cancer Research 26 tanulmányának metaanalízisében minden öt BMI-egység növekedése esetén 50% -kal nőtt az endometrium rák kialakulásának kockázata (relatív kockázat [RR], 1,50; 95% CI, 1,42–1,59). 4 Az endometrioid endometrium rák a szövettani altípus főleg az elhízáshoz kapcsolódik; azonban az agresszívebb, nonendometrioid altípusok (mint például a serózus, tiszta sejtes és carcinosarcoma) előfordulása a közelmúltban azt is megállapították, hogy növekszik a BMI növekedésével. 5.

Miután endometrium rákot diagnosztizáltak, az elhízás rosszabb eredményeket jelent. Normális BMI-vel rendelkező nőkhöz képest a 30–34,9 kg/m 2 BMI-vel rendelkező elhízott nők betegség-specifikus halálozásának RR-értéke 2,53, és még szembetűnőbb, ha 40 kg/m-nél nagyobb BMI-vel rendelkező, betegesen elhízott nőknél A 2. ábrán az RR 6,25. 6 Ezenkívül az elhízás negatív hatással van a minden okot okozó halálozásra. A korai endometrium rákos nők retrospektív vizsgálatában a kórosan elhízott nőknél magasabb volt a halálozási arány, mint a normális BMI-vel rendelkező nőknél, és e halálozások 67% -a nem rákos, elhízással összefüggő okokból következett be. 7

Mivel a nők körében az elhízás aránya folyamatosan növekszik, 8 az endometrium rák előfordulása várhatóan növekszik. Egy többváltozós lineáris regressziós modell, amely az elhízás, a méheltávolítás és a dohányzási dohány várható változását veszi figyelembe, azt jósolja, hogy 2030-ig az endometrium rák előfordulása eléri a 42,13 esetet 100 000 nőre. Ez megdöbbentő 55% -os növekedést jelent a 2010-es incidenciához képest 9

Az endometrium rákot és az elhízást összekapcsoló egyértelmű bizonyítékok ellenére a közvélemény korlátozottan ismeri ezt a kapcsolatot. 1545 egészséges nő felmérésében a résztvevők 58% -a nem tudta, hogy az elhízás növeli az endometrium rák kialakulásának kockázatát. 10 Azoknál a nőknél, akiknél endometrium rákot vagy komplex atipikus hiperpláziát (CAH) diagnosztizáltak, amely az endometrium rák elõzetes elváltozása, nem járnak sokkal jobban. Az egyik felmérésből, amelybe 43 endometrium rákban vagy CAH-ban szenvedő nő vett részt, kiderült, hogy a nők 46,5% -a nem tudta, hogy az elhízás kockázata a betegségüknek. 11 Ezenkívül az onkológusok és más egészségügyi szolgáltatók gyakran vonakodnak tanácsot adni az endometrium rákban szenvedő betegeknek az elhízásról. A méhnyálkahártya-rákban szenvedő 108 nő külön felmérésében csak 29% számolt be arról, hogy egészségügyi szolgáltatójuk elmondta az elhízás és az endometrium rák kialakulásának összefüggését. Érdekes, hogy mindazok a nők, akik onkológusaik tanácsot adtak az elhízás kérdésére, megpróbáltak lefogyni. 12.

Bár az összefüggés nem olyan erős, mint az endometrium rák esetében, érdekes megjegyezni, hogy más nőgyógyászati rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát az elhízás is befolyásolhatja. Bár az adatok vegyesek voltak a korábbi vizsgálatokban, egy több mint 15 000 nőből álló 25 vizsgálat nemrégiben készített metaanalízisében öt megfigyelt BMI-egység minden növekedése esetén 6% -kal nőtt a petefészekrák kialakulásának kockázata. 13 Egy esettanulmány-tanulmány Franciaországban azt sugallja, hogy a centrális adipozitás (derék-csípő kerülettel mérve) erősebb kockázati tényező lehet a petefészekráknál, mint az elhízás, amelyet csak a BMI mér. 14 Ez a kapcsolat további tanulmányozást igényel.

A zsigeri zsír egy komplex endokrin szerv, amely adipocitákból és preadipocitákból, valamint beszivárgó makrofágokból, stromális, ideg- és őssejtekből áll (1. ábra). Együtt különítenek el egy sor adipokint, amelyek lokalizált és szisztémás hatást fejtenek ki, amelyek fokozzák az endometrium proliferációját és elősegítik a tumorgenezist. 15-18 Ezenkívül a zsírszövet a mezenhimális őssejtek forrása, amelyek toborozhatók a tumor növekedésének és progressziójának támogatására. 19,20

1. ábra Az elhízás hatása az endometrium proliferációjára és tumorgenezisére. Az elhízás különféle mechanizmusokkal járul hozzá a posztmenopauzális méh endometrium rákjának megnövekedett kockázatához. A megnövekedett zsírosság növeli az aromatáz aktivitást, ami az androgének ösztrogénné történő átalakulásához vezet, hogy közvetlenül elősegítse az endometrium proliferációját és a proproliferatív gének transzkripcióját. A zsigeri adipozitással járó krónikus gyulladást a proinflammatorikus adipokinek közvetítik, és hiperinsulinémiához, az inzulinszerű 1-es növekedési faktor (IGF1) növekedéséhez és az endometrium proliferációját elősegítő hiperglikémiához vezet. A gyulladáscsökkentő citokinek egyidejű csökkenését is megfigyelhetjük. A gyulladás és az ösztrogén metabolitok növekedése tovább hozzájárul a DNS károsodásához és a genetikai instabilitáshoz. Végül az őssejtek toborozhatók a zsírszövetből, ahol hozzájárulnak a szupportív tumor mikrokörnyezethez. ER, ösztrogén receptor; IGF1R, inzulinszerű növekedési faktor 1 receptor; IR, inzulinreceptor; IRS, inzulinreceptor szubsztrát; mTOR, a rapamicin emlős célpontja. (Illusztráció: Suety Kwan készítette).

A premenopauzás nőknél az ösztrogén ciklikus expressziója a petefészkekben az endometrium proliferációját hajtja végre. A menopauza után a perifériás szövetek, különösen a zsírszövetek válnak az ösztrogén szintézisének fő helyévé. A zsírszövetben lévő adipociták, preadipociták és mezenhimális őssejtek az androgének ösztrogénné történő átalakulásáért felelős enzim aromatázának legfőbb forrása. 23,24 Az aromatázszint és az aktivitás az életkor és az adipozitás függvényében nő, 25,26, és ezáltal hozzájárul az ösztrogén által kiváltott endometrium proliferációhoz a posztmenopauzás nőknél. 23,27,28 Ezenkívül a nemi hormonokat megkötő globulin (SHBG) szintje csökken az adipozitás növekedésével, ezáltal a de novo ösztrogén szintézis hiányában is növeli a bioaktív ösztrogén készletét. 29,30

Az ösztrogén-α és/vagy -β receptorhoz kötődve az ösztrogén közvetlenül modulálja a sokféle proproliferatív gén transzkripcióját, beleértve IGF1R és IGF1. 31-33 G-fehérjéhez kapcsolt ösztrogén receptor 1 (GPER1) közvetíti a ligandumfüggő nongenomikus jelátvitelt az endometrium proliferációjának stimulálása érdekében a MAPK és az AKT jelátviteli utak aktiválásával.

Az ösztrogén nemcsak mitogénként, hanem mutagénként is működik. Az ösztrogén genotoxikus metabolitjai a DNS-szel reagálva depurén adduktokat képeznek, ami végül kettősszálú DNS-törések felhalmozódását eredményezi és hozzájárul a genetikai instabilitáshoz. 34-36 Bár az ösztrogén metabolitok szerepe az emlőrák patogenezisében jól jellemezhető, szerepük az endometrium rákban nem. Az endometrium rákok körülbelül egyharmada kimutatja, hogy a DNS nem illeszkedik helyrehozási hibákhoz, az MLH1 szomatikus metilációja vagy ritkábban a Lynch-szindróma következtében. 37-40 Ezért az endometrium ösztrogén-metabolitoknak való lokális expozíciója funkcionális DNS-helyreállító rendszerek hiányában nagyobb valószínűséggel generál genetikai mutációkat, amelyek hozzájárulnak a tumorgenezishez.

A 2-es típusú cukorbetegséget az inzulin és az inzulinszerű 1-es növekedési faktor (IGF1) emelkedett szintje és a hiperglikémia jellemzi, amelyek mindegyike szerepet játszik az endometrium rák kialakulásában. 41-44 Normál premenopauzás nőknél az ösztrogén által kiváltott ciklikus változások az IGF1 expresszióban és a jelzés modulálja az endometrium proliferációját a normális menstruációs ciklus alatt. 45,46 Az endometrium rák pozitív összefüggése a hiperinsulinémiával és a 2-es típusú cukorbetegséggel jól dokumentált. 2,17,44,47,48 Az inzulin és az IGF1 receptorok fokozott expressziója figyelhető meg az endometrium hiperpláziájában, ami fokozza e sejtek inzulinra és IGF1 46 reagálóképességét, és elősegíti az endometriumban gyakran megfigyelt MAPK és PI3K/AKT/mTOR jelátvitel hiperaktivitását. rák. A proliferatív jelátvitelt tovább erősíti a PTEN tumor szupresszor gén, amely szemben áll a PI3K/AKT/mTOR útvonallal és korai esemény az endometrium rák patogenezisében. Végül, az inzulinérzékenység következtében fellépő hiperglikémia az anyagcserével aktív szövetek (49,50, beleértve az endometrium hiperpláziáját és a rákot) növekedésének további elősegítésére szolgál.

A zsírszövet az adipokinek néven ismert szekretált polipeptidek gazdag forrása, amelyek szabályozzák az anyagcserét és modulálják a zsigeri zsírosodáshoz kapcsolódó krónikus gyulladásos állapotot. Az elhízáshoz társuló proinflammatorikus adipokinek, mint például a leptin, az interleukin-6 és a tumor nekrózis faktor a, elnyomják a normális inzulinjelet és hozzájárulnak az inzulinrezisztenciához (15,48,51), és elősegítik az endometrium proliferációját is, amint azt korábban tárgyaltuk. Az adipokinek az SHBG expresszióját is szabályozzák, ezáltal befolyásolják a biológiailag hozzáférhető ösztrogén szisztémás szintjét. Az adiponektin, egy erős gyulladáscsökkentő adipokin, indukálja az SHBG szintézist és csökkenti az ösztrogén biohasznosulását, 29 míg az elhízás által kiváltott, proinflammatorikus citokinek, mint például a tumor nekrózis faktor α, alacsony SHBG plazmaszinthez kapcsolódnak, és hozzájárulnak az endometrium rák kockázatának növekedéséhez. 52 Ezenkívül az adipokin által közvetített krónikus gyulladás összefüggésében a sejtes stressz fokozott genetikai instabilitással és DNS-károsodással jár. A gyulladásos sejtek által termelt mitokondriális reaktív oxigénfajok DNS-szál töréseket okozhatnak. Ilyen körülmények között az endometrium szövetekben, amelyeknél a DNS nem egyezik meg a javítási hibákkal, valószínűleg káros genetikai mutációk halmozódnak fel, ami endometrium hiperpláziához és rákhoz vezet.

Az elhízással összefüggő endometrium rákban részt vevő utak ismerete alapján több racionális beavatkozás létezik az endometrium rák megelőzésére. Ide tartoznak a viscerális zsírbetegséget csökkentő lehetséges életmódbeli beavatkozások és sebészeti beavatkozások, valamint olyan gyógyszerek, amelyek célja az elhízáshoz és az inzulinrezisztenciához kapcsolódó hormonális és metabolikus rendellenességek megszakítása vagy visszafordítása.

A bariatrikus műtét drámai, fenntartható fogyáshoz vezethet. A hat megfigyelési tanulmány nemrégiben készült metaanalízise 60% -kal csökkentette az endometrium rák kialakulásának kockázatát azok között, akik bariatéri műtéten estek át, az elhízott kontrollokhoz képest (összesített RR, 0,40; 95% CI, 0,20-0,79). 59 Az elhízott nőknél, akiknél diagnosztizáltak CAH-t vagy korai stádiumú méhnyálkahártya-daganatot, a bariatrikus sebészhez való beutalás általában kedvező fogadtatásban részesül, körülbelül 17% -uk folytatja a műtéti beavatkozást, 59% -uk pedig a fogyást. 60

A progesztin alapú gyógykezelések ellensúlyozzák az ösztrogén méhnyálkahártyára gyakorolt proliferatív hatását. Régóta ismert, hogy a progesztineket tartalmazó orális fogamzásgátló tabletták védenek az endometrium rák ellen. Egy 36 epidemiológiai vizsgálat nemrégiben készült metaanalízise azt mutatta, hogy 5 évente a nők orális fogamzásgátló tablettákat használtak, 24% -kal csökkent az endometrium rák kialakulásának kockázata (RR, 0,76; 95% CI, 0,73–0,78; P 61 A méhen belüli eszközök (IUD), köztük a beágyazott progesztinek nélküli, használata szintén védő hatásúnak bizonyult, 19% -kal csökkent a kockázat azoknál a nőknél, akik valaha is használtak IUD-t, azokhoz képest, akik még soha nem használták. A kockázat csökkenése még nagyobb volt, ha az IUD-t ≥ 10 évig alkalmazták (esélyhányados 0,61; 95% CI, 0,52–0,71). 62

A metformin egy másik lehetséges kemopreventív gyógyszer, amelyet jelenleg vizsgálnak. Növeli az inzulinérzékenységet és aktiválja az AMPK útvonalat, ezzel ellensúlyozva a PI3K/AKT/mTOR jelátviteli utat, amely elősegíti az endometrium proliferációját. Az elsődleges kemoprevencióban történő felhasználás előtt további kutatásokra van szükség.

Miután endometrium rákot diagnosztizáltak, az elhízás hatásai bonyolíthatják a klinikai kezelési stratégiákat. A korai stádiumú endometrium rák elsődleges kezelése magában foglalja a teljes hysterectomiát kétoldali salpingo-oophorectomiával, és gyakran magában foglalja a nyirokcsomó kiértékelését is. Az elhízott betegeket gyakran nehezebb megoperálni, mint a normál testsúlyú társaikat, a műtét technikai szempontjai miatt, amelyeket a test habitusa befolyásolhat, például a rossz megjelenítés. Az elhízott betegeknél nagyobb valószínűséggel jelentkeznek az elhízással összefüggő orvosi társbetegségek is, ami nagyobb kockázatot jelent a perioperatív szövődmények kockázatára. Az endometrium rák miatt műtéten átesett nők nemrégiben végzett szisztematikus áttekintésében a növekvő BMI hosszabb működési idővel és a posztoperatív morbiditás fokozott kockázatával járt. A műtéti szövődmények teljes száma a morbid elhízott betegek körében volt a legmagasabb, akik laparotómián estek át. 65

A robotsebészet előnyöket kínálhat a hagyományos laparoszkópiával szemben ebben a betegcsoportban. Az egyik prospektív tanulmány az elhízott, endometrium rák miatt minimálisan invazív műtéten átesett nőknél alacsonyabb laparotómiára való áttérési arányt, rövidebb operációs időket, megnövekedett nyirokcsomó-visszakeresést és rövidebb kórházi tartózkodást jelentett robotsebészettel a laparoszkópiához képest. 66

Becslések szerint a korai stádiumú méhnyálkahártya-daganatos betegek kb. 10% -a orvosilag működőképtelen az elhízással összefüggő orvosi kísérő betegségek, például a szív- és érrendszeri betegségek és a cukorbetegséggel összefüggő végszervi károsodások következtében. 67 Ezeket a betegeket primer sugárkezeléssel lehet kezelni. Az American Brachytherapy Society közelmúltbeli konszenzusos nyilatkozata azt javasolja, hogy az operálhatatlan I. klinikai stádiumú méhnyálkahártya-daganatban szenvedő nők mágneses rezonancia képalkotással (MRI) végezzenek képalkotást. Azok a nők, akiknek nincs nyilvánvaló nyirokcsomó-érintettsége vagy mély myometrium inváziója az MRI-n, egyedül brachyterápiával kezelhető. Ha ezek a tényezők jelen vannak, vagy nem végeznek MRI képalkotást, mérlegelni kell a külső sugár sugárzással és a brachyterápiával való kombinált megközelítést. 68

Még azoknál a nőknél is, akik már nem vágynak termékenységre, vannak adatok, amelyek alátámasztják a petefészek megőrzésének fontosságát az endometrium rákban szenvedő premenopauzás nőknél. A SEER adatbázis retrospektív áttekintése összehasonlította az I. stádiumú endometrium rákos premenopauzában szenvedő, petefészek-megőrzéssel rendelkező nők és a hysterectomia idején kétoldalú salpingo-oophorectomián átesett nők eredményeit. A petefészek megőrzésének nem volt hatása a rákra jellemző túlélésre vagy az összes okból bekövetkező halálozásra. 70 E bizonyítékok ellenére a petefészek megőrzésének aránya viszonylag alacsony (7,2%). 71.

Összefoglalva, az elhízás-járvány drámai hatást gyakorolt az endometrium rákos megbetegedéseire az Egyesült Államokban. Az onkológusok több olyan fiatal elhízott nőt látnak, akiket méhnyálkahártya-rák érint, akik a jövőbeni termékenység fenntartására vágynak. Az endometrium rákban szenvedő idősebb betegek körében az elhízás súlyossága egyre rosszabb, sok nőnél a testtömeg-index> 40 kg/m 2 és többszörös orvosi kísérő betegség. Kritikus szükség van a konzervatív, nem sebészeti kezelés lehetőségeinek finomítására mindkét nőcsoport esetében. Intézményünk folyamatos klinikai vizsgálatot folytat az everolimus alkalmazásával a progesztin-refrakter endometrium rákban szenvedő nők számára a konzervatív kezelés stratégiájaként. További stratégiákat kell folytatni.

Ugyancsak jobban meg kell határozni a fogyás, az étrend és a testmozgás szerepét a betegségspecifikus és az általános túlélés javításában az endometrium rákot túlélők körében. Szigorú tanulmányokra van szükség a beavatkozások irányításához a populáció klinikai eredményeinek javítása érdekében.

Végső soron nagyobb közvéleménynek kell lennie az elhízás és az endometrium rák közötti összefüggésről. Az oktatással és az elhízás megelőzésével járó közegészségügyi erőfeszítések kritikus jelentőségűek az endometrium rákban szenvedő betegek kimeneteleinek javításában a következő években.

Részben a Nemzeti Rákkutató Intézet P50CA098258 számú támogatásával, részben pedig a Nemzeti Egészségügyi Intézetek által a Texasi Egyetem MD Andersoni Rákközpont támogatási támogatásával CA016672 sz.