Az elhízással kapcsolatos genetikai változatok, az emberi pigmentáció és a melanoma kockázata

Xin Li

1 Járványügyi Osztály, Harvard Közegészségügyi Iskola, Boston, Massachusetts, USA

Liang meszezése

1 Járványügyi Osztály, Harvard Közegészségügyi Iskola, Boston, Massachusetts, USA

2 Biostatisztikai Tanszék, Harvard Közegészségügyi Iskola, Boston, Massachusetts, USA

Mingfeng Zhang

3 Bőrgyógyászati Osztály, Brigham és Női Kórház, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

Fengju Song

4 Járványügyi Osztály, Tianjin Orvostudományi Egyetem Rák Intézet és Kórház, Tianjin, Kína

Hongmei Nan

5 Rák-epidemiológiai osztály, Járványügyi és Közegészségügyi Tanszék, Marylandi Egyetem Orvostudományi Kar, Baltimore, Maryland, USA

Li-E Wang

6 A Texasi Egyetem Epidemiológiai Tanszék MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA

Qingyi Wei

6 A Texasi Egyetem Epidemiológiai Tanszék MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA

Jeffrey E. Lee

7 A Texasi Egyetem Sebészeti Onkológiai Osztálya MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA

Christopher I. Amos

8 Közösségi és családorvosi osztály, Geisel Orvostudományi Kar, Dartmouth College, Hannover, New Hampshire, USA

Abrar A. Qureshi

3 Bőrgyógyászati Osztály, Brigham és Női Kórház, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

9 Hálózati orvoslás Channing osztálya, Orvostudományi Osztály, Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

Jiali Han

1 Járványügyi Osztály, Harvard Közegészségügyi Iskola, Boston, Massachusetts, USA

3 Bőrgyógyászati Osztály, Brigham és Női Kórház, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

9 Hálózati orvoslás Channing osztálya, Orvostudományi Osztály, Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

Társított adatok

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás genetikai és környezeti tényezők közötti kölcsönhatásból származik. Míg a túlzott energiafogyasztás és a fizikai aktivitás hiánya elhízást okoz, a genetikai tényezők fontos szerepet játszanak a tulajdonság iránti fogékonyság megadásában. A pigmentáció olyan tulajdonság, amely nagy öröklődéssel bír és jelentős eltéréseket mutat az általános populációban (Frisancho et al. 1981; Harrison és Owen 1964). Az emberi pigment jellemző jellemzői közé tartozik a barnulási képesség, a hajszín, a bőrszín és a szemszín, amelyek szabályozása maroknyi pigmentációs gént foglal magában (Gerstenblith et al. 2010; Nan et al. 2009b).

Farmakológiai és genetikai vizsgálatok kimutatták a melanokortinek szerepét a különféle fiziológiai funkciókban, ideértve az energia homeosztázist és a pigmentációt is, ami e két fenotípus lehetséges genetikai kapcsolatára utal (Gantz és Fong 2003). A pro-opiomelanokortin (POMC) fehérje néven ismert prekurzor molekulából származó melanocita-stimuláló hormonok (MSH-k) számos biológiai hatásukat a G-fehérjéhez kapcsolt melanokortin-receptorok (MCR) megkötésével és aktiválásával fejtik ki. hét transzmembrán receptor (Gantz és Fong 2003). Az MC1R melanocitákban expresszálódik, ahol az α-MSH szignálon keresztül meghatározza a bőr és a haj pigmentációját (Rees 2003, 2004). Az MC4R túlnyomórészt a hipotalamuszban expresszálódik, és részt vesz az etetési viselkedés, az energia homeosztázis és az elhízás kialakulásának szabályozásában (Adan és mtsai 2003; Getting 2006). A mai napig öt MCR-t klónoztak és azonosítottak, amelyek között nagy szekvenciájú homológia létezik megosztott jelátviteli útvonallal (Cone 2006).

Az elhízás és a pigmentáció közötti genetikai kapcsolat bizonyítéka egészen korai időkre vezethető vissza, amikor a tudósok felfedezték, hogy az agouti gén domináns mutációi sárga szőrméhez, felnőttkori elhízáshoz, inzulinrezisztenciához és fokozott rák iránti hajlamhoz vezetnek egerekben (Danforth 2012; DICKIES 1962; Heston és Vlahakis 1961, 1968; Yen és mtsai 1994). Sőt, 1998-ban Krude et al. kimutatta, hogy a korán jelentkező elhízás két POMC-mutációban szenvedő betegnél korrelált a vörös hajszínnel (Krude et al. 1998). A betegek olyan mutációval rendelkeztek, amely vagy zavarja az α-MSH szintézisét, vagy megszünteti a POMC transzlációt. Legutóbb kimutatták, hogy a PPAR-γ koaktivátorok, az energia-anyagcsere kulcsfontosságú szabályozói szabályozzák a MITF és a melanintermelés transzkripcióját a melanociták α-MSH-jára reagálva, és a PPAR-γ koaktivátorok genetikai variánsai társulnak emberi barnulással, amely új kapcsolatot biztosít az energia-anyagcsere és a pigmentképzés között (Shoag et al. 2012).

Az elhízás és az emberi pigmentáció genetikai szintű kapcsolatának jobb megértése érdekében elemzéssorozatot hajtottunk végre, hogy megvizsgáljuk az egész genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatokból (GWAS) azonosított, elhízásra hajlamos lokuszok és az emberi pigmentációs fenotípusok (hajszín és barnító képesség) összefüggését. . Kiértékeltük az elhízással összefüggő lokuszok és a melanoma kockázata közötti összefüggést is.

Anyagok és metódusok

Vizsgálati populáció

Először az ápolók egészségügyi tanulmányában (NHS) és az Egészségügyi szakemberek utólagos vizsgálatában (HPFS) beágyazott öt esetkontroll-tanulmányban értékeltük az elhízás SNP-k és a pigmentfenotípusok közötti kapcsolatot, beleértve egy posztmenopauzális invazív emlőrák eset-kontroll tanulmányt, két 2-es típusú cukorbetegség-esettanulmány-vizsgálat és két szívkoszorúér-betegség-kontroll-vizsgálat. Mivel az emlőrák, a 2-es típusú cukorbetegség és a szívkoszorúér-betegség mind összefügg az elhízással, kizártunk minden esetet, és csak 5876 kontroll között végeztük az elemzést. A vizsgálati protokollt a Brigham és a Női Kórház Intézményi Felülvizsgálati Testülete és a Harvard Közegészségügyi Iskola hagyta jóvá. Ezután értékeltük az FTO SNP-k és a melanoma kockázat közötti összefüggést 1804 eset és 1026 kontroll között az MD Anderson Cancer Center melanoma eset-kontroll vizsgálatában. [A vizsgálati populációval, a laboratóriumi vizsgálatokkal, az imputációval és a minőségellenőrzéssel kapcsolatos további információkért lásd a Kiegészítő anyagot.]

SNP szelekció és genetikai pontszám kiszámítása

statisztikai elemzések

Eredmények

A vizsgálatban résztvevők jellemzői

A pigmentációs fenotípusokra és a BMI-re vonatkozó információkat az 1. táblázat tartalmazza. A hajszín, a barnulási képesség és a BMI megoszlása hasonló volt a férfiak és a nők között.