Az emberi elhízás: örökletes neurobevaviorális rendellenesség, amely nagyon érzékeny a környezeti viszonyokra

Az elhízás járvány.

Az elhízás fő kockázati tényező a szív- és érrendszeri, anyagcsere-betegségek és bizonyos rákos megbetegedések idő előtti halálozásában, valamint az osteoartikuláris, gyomor-bélrendszeri, reproduktív és egyéb rendellenességek által okozott jelentősen megnövekedett megbetegedésekben (1). Óriási terhet ró az egészségügyi ellátásra (2). Ezért komoly aggodalomra ad okot annak bizonyítéka, hogy prevalenciája a fejlett és a fejlődő országok többségében növekszik és folyamatosan növekszik (3,4).

Míg az epidemiológiai adatok nagy része arra utal, hogy még a mérsékelt mértékű túlsúly is jár a populáció szintjén a morbiditásra és a halálozásra gyakorolt káros hatásokkal, némi vita merül fel a mérsékelt súlygyarapodás halálozásra gyakorolt általános hatásairól (5). Az elhízás súlyosabb mértéke jelentősen megterheli az egészséget, valamint a társadalmi és gazdasági diszkriminációt (6), és kedvezőtlen hatással van a jólétre, valamint a pszichológiai és társadalmi működésre (7). Érdemes megjegyezni, hogy az egyes etiológiai tényezők relatív jelentősége az elhízás szempontjából valószínűleg más lesz, ha figyelembe vesszük az enyhe túlsúlyos és a kóros elhízást, és hogy a beavatkozások, amelyek klinikailag jelentős hatást gyakorolhatnak a túlsúlyra, elhanyagolható jótékony hatással járhatnak egy morbid elhízott embernél. Tekintettel arra, amit már tudunk az elhízás etiológiai heterogenitásáról, fontos hangsúlyozni, hogy különböző beavatkozási formákra lehet szükség az ezen betegség különböző altípusai esetén.

Az adipozitás örökletes hatása mély és folyamatos.

Az emberi tulajdonságok, például az adipozitás öröklődését a legerőteljesebben a monozigóta és a dizigótikus ikrek (8–10) vizsgálata értékeli. Azoknál a tulajdonságoknál, mint a BMI, amelyeket könnyen nagy számban felmérnek, hozzáférünk azokhoz a rendkívül nagy adatokhoz, amelyek azonos ikrek felnőtt párjainak vizsgálatából származhatnak, akiket csecsemőként fogadtak örökbe és különféle biológiailag nem rokonok neveltek fel. családok (11,12). Számos klasszikus ikervizsgálat létezik az elhízásról, és az átlagos örökölhetőség (azaz az egyének közötti különbség aránya a tulajdonságban, amelyet a genetikai variabilitás változik) következetesen beszámoltak ezekben a tanulmányokban, 40–75% -ig (8,11,12) . Stunkard és munkatársai klasszikus „elfogadott-elválasztott iker” tanulmánya. (12) nem mutattak szignifikáns összefüggést egy iker felnőtt BMI-je és egy olyan család tagjaival, amelybe örökbe fogadták őket, míg egy iker BMI-jének korrelációs együtthatója ikertestvéreikkel (akiknél a legtöbb esetben még nem az élet első hónapjai óta látott) 0,7 volt. Ezeket a figyelemre méltó adatokat soha nem vitatták komolyan, következményeik mélyrehatóak.

Az energiaegyensúly fiziológiailag szabályozott folyamat.

Az ezekben a folyamatokban részt vevő egyes gének súlyos hibái nagyrészt az étvágyra gyakorolt hatás révén okozzák az emberi elhízást.

Ebből a munkából már tudjuk, hogy 1) az emberek egyszerű genetikai hibák következtében elhízhatnak, 2) az egyik ilyen hibát (leptinhiányt) hormonpótlás hatékonyan kezeli (43), és 3) az MC4R hiánya a gyermekkori elhízás kellően gyakori oka (~ 3000 gyermekből álló kohortunkban 5,4% [44]; SO és ISF, személyes megfigyelések) az MC4R génanalízishez annak igazolására, hogy a súlyosan elhízott gyermek értékelésének rutinrészévé váljon. A leptinben (45) és a POMC-ben (46) a funkcióvesztés mutációinak heterozigóta hordozóinál lényegesen megnő az elhízás kockázata, ami azt jelzi, hogy az energiaegyensúly érzékeny még ezeknek az utaknak még viszonylag finom megszakítására is. Talán a legérdekesebb, hogy az összes eddig monogén emberi elhízást okozó genetikai hiba elsősorban a jóllakottság mechanizmusainak megzavarásával okoz elhízást. Az MC4R esetében, ahol az ad libitum étkezés során közvetlenül megfigyelt spontán táplálékfelvétel vizsgálatokat végeztek (44), figyelemre méltó kapcsolat mutatkozik a molekuláris fenotípussal, olyan mutánsokkal, akik teljesen eltörlik a jelzést, amely többet eszik egy tesztétkezéskor mint azok, akiknek olyan mutációi vannak, amelyek csak részben zavarják meg a jelátvitelt.

Így a közelmúltban szerzett információk az emberi elhízás monogén formáinak etiológiájáról kimutatták, hogy az elhízás örökletes neurobevaviorális rendellenesség lehet. Valójában, mivel az MC4R hiány ∼1/1000 egyesült királyságbeli kaukázusban van (47), ez nem különösebben ritka jelenség. Egyértelműen fontos azonban figyelembe venni, hogy az elhízás általános formáinak genetikai alapjai milyen mértékben befolyásolhatják ugyanazokat a folyamatokat.

Az elhízásra hajlamos közös genetikai variánsokat most azonosítják, és úgy tűnik, hogy ugyanazokat a folyamatokat befolyásolják.

Míg számos korábbi jelöltgén-vizsgálat nem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy meggyőző eredményeket hozzon létre, a metaanalízis felhasználásával több forrásból származó információ szétszűrhető, és megbízhatóbb következtetésekre juthat az asszociációkkal kapcsolatban. Az eddig elvégzett metaanalízisek közül azok, akik az MC4R-receptor egy specifikus aminosav-változatát vizsgálják, a legmeggyőzőbb bizonyítékot szolgáltatták a testtömegre gyakorolt hatásra (51,52). Ismét, mivel tudjuk, hogy az MC4R működésének megzavarása hatással van az étvágyra és az ételbevitelre, nagyon valószínű, hogy az azonos génben előforduló közönséges variánsok csak fokozatosan különböznek egymástól.

Az elkövetkező hónapokban nagyobb számú genetikai variáns jelenik meg, mivel a genom egészére kiterjedő asszociációs eredmények összegyűlnek és megismétlődnek. Előrejelzésünk szerint ezek a vizsgálatok számos más, a központi idegrendszerben expresszálódó gén variánsait tárják fel, amelyek befolyásolják az étvágyat és a jóllakottságot.

Hogyan hatnak ezek a genetikai variánsok környezeti tényezőkkel az elhízási járvány magyarázatára?

Csak a legutóbbi emberi történelem során jutott a fejlett és sok fejlődő országban az emberek többségéhez több napi kalória, mint amennyire szükség van az egészség fenntartásához és a megfelelő táplálkozási készlet fenntartásához. Ez elsősorban két tényezőből fakadt: a megerőltető fizikai aktivitás iránti igény csökkenése a munkahelyen és az otthonban, ami csökkentette a bevitt energia iránti igényeket, valamint az ételek bősége, készenléti elérhetősége, íze és relatív olcsósága. agresszív kereskedelmi promóciója (4). Ezen tényezők relatív jelentősége valószínűleg földrajzi helyenként és társadalmi-gazdasági csoportonként változik. Habár az összes társadalomban mindig volt néhány elhízott ember, kivéve azokat, akiknek nagyon korlátozott az élelmiszerhez való hozzáférése, ezek a tényezők a legutóbbi múltban arra törekedtek, hogy biztosítsák, hogy minden olyan személy könnyedén megtehesse ezt, aki hajlamos az idő múlásával hízni. Fontos azonban kiemelni, hogy még azokon a helyeken is, ahol az elhízás nagyon gyakori, még mindig sok a karcsú ember (5). Az adipozitás nagyon magas örökölhetősége arra utal, hogy az egyének közötti érzékenységbeli különbségek okainak valószínűleg inkább biológiai, mint morális magyarázata van.

Evolúciós perspektíva.

Következtetések.

Van egy nyilvánvaló eleme a „galériának való játéknak” ebben a tirádában, de érdekes attitűdről árulkodik, amelyet erősen gyanítunk, hogy nem korlátozódik újságírókra. Zavarba ejtő tény, hogy az elhízás ekkora erkölcsi ellenszenvet, sőt „gyűlöletet” is kiválthat, ha ez csak a szenvedőt sújtó állapot. Ennek ellenére az elhízás a súlyos egészségi állapot iránti szimpátia kiváltása helyett gyakran olyan reakciót vált ki, amely érthetőbb lehet, ha a fogyatékkal élő parkolóhelyeken nem megfelelő módon parkoló vagy házastársukat sorozatosan megcsaló emberekre irányul. Ennek a megvetésnek az okai összetettek, kultúrspecifikusak, és valószínűleg inkább filozófusok és szociálantropológusok fogják megvilágítani őket, mint biológusok, de nyilvánvaló, hogy hosszú utat kell megtenni, mielőtt meggyőznénk a lakosságot és még sok orvost is arról, hogy az elhízás együttérzésre méltó szenvedés és komoly orvosi kutatás.

A természetesen sovány emberek általánosan megfogalmazott meggyőződése, hogy mivel nehezen tudják ellenőrizni testsúlyukat, értetlenkednek, hogy az elhízott emberek hogyan „engedték ezt meg maguknak”, és ezért feltételezik, hogy ez valamiféle erkölcsi gyengeségből fakadó hátrányos életválasztás. Míg kétségtelen, hogy az érzelmi stresszek és más tényezők hajlamosak lehetnek a túlevésre, elengedhetetlen, hogy felismerjük, hogy az étkezési hajlandóság óriási mértékben változik az emberek között, és ennek a változékonyságnak erős genetikai háttere van. Emiatt az elhízottaknak a normális testsúly elérése érdekében való tudatos erőfeszítései valószínűleg jóval nagyobbak, mint amire szükség van ahhoz, hogy egy természetesen sovány ember ilyen maradjon. Ez nem csak a nagyobb étvágygerjesztés kérdésére vonatkozik, hanem a fogyáshoz kapcsolódó neuroendokrin adaptációkra is, amelyek hajlamosak az energiatakarékosságra „csökkent elhízott” állapotban, ami a további fogyást még nehezebbé teszi (62,63).

Köszönetnyilvánítás

Lábjegyzetek

Az olvasók mindaddig használhatják ezt a cikket, amíg a művet megfelelően idézik, a felhasználás oktatási célokra szolgál, és nem haszonszerzés céljából, és a munka nem változik. További részletek: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/.

Lásd a mellékelt kommentárt, o. 2918.

Elfogadva 2008. február 14-én.
2008. február 14-én érkezett.

CUKORBETEGSÉG