Az emelkedett keringő szukcinát szint az emberi elhízásban a bél specifikus mikrobiotájához kapcsolódik

Tárgyak

Absztrakt

Bevezetés

A szív- és érrendszeri betegségek (CVD) a szív és az erek rendellenességeinek leírására szolgáló gyűjtőfogalom, amely világszerte a halálozás legfőbb okát jelenti. A fejlett országokban a CVD általában koszorúér-betegségként, érelmeszesedésként és magas vérnyomásként jelentkezik, és a központi elhízás egyre nagyobb szerepet játszik kockázati tényezőként [1].

Noha nagy figyelmet fordítottak a reaktív oxigénfajták generálására és a CVD előrehaladásának következményei a későbbi elágazásokra [2], ma már több tanulmány foglalkozik az emberi metabolommal, mint a CVD biomarkereinek potenciális erőforrásával, valamint új terápiás célpontokkal [3]. ]. Ennek fényében a trikarbonsav közbenső szukcinát a testfolyadékokban koncentrálódik hipoxia és gyulladás körülményei között, ahol a helyi stressz és az immunológiai veszély univerzális metabolikus jeleként szolgál [4,5,6]. Ennek megfelelően a keringő szukcinát szintjét magas kockázatú CVD állapotokban, például magas vérnyomásban [7], ischaemiás szívbetegségben [8] és 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) [7, 9,10,11] detektálták. E forgatókönyvek szerint az extracelluláris szukcinát rokon receptorán, a SUCNR1/GPR91-en keresztül jelez, kóros következményekkel jár a hipertrófiás kardiomiopátia [8], az elhízással összefüggő anyagcserezavarok [12], a renin által kiváltott magas vérnyomás [10] és a diabéteszes retinopátia [13] között. ].

Hiányzik a konszenzus a keringő szukcinát eredetét illetően. Bár valószínű, hogy a sérült szövetek hozzájárulnak a keringésben található szukcináthoz [13, 14], nem indokolatlan azt várni, hogy az extracelluláris szukcinát releváns forrását a bél kiáramlásának tulajdoníthatja a bél specifikus mikrobiotája, összhangban az ősi bakteriális eredettel mitokondriumok. Hagyományosan a mikrobiális propionát szintézis kulcsfontosságú intermedierjeként írják le, hogy a szukcinát természetes metabolikus végtermék néhány baktériumban [15]. Figyelemre méltó, hogy a legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a csíra nélküli egerek gyarmatosítása a jól ismert szukcináttermelővel Prevotella copri növeli a cecalis szukcinátot, ami javítja a glikémiás kontrollt a bél glükoneogenezisének aktiválása révén [16, 17].

Anyagok és metódusok

A vizsgálat megtervezése és a betegek

Ez a tanulmány öt különféle klinikai alvizsgálatot tartalmazott, amelyek a következő különböző célokat szolgálták: (1) elemezzük a keringő szukcinát szintjét sovány, elhízott és cukorbetegeknél keresztmetszeti vizsgálat, I. kohorsz segítségével; (2) megvizsgálja a bél mikrobiota és a szukcinát kapcsolatát (II. Felfedezési és III. Megerősítő kohorsz); (3) kapcsolatot kell teremteni a keringő szukcinát és a bél mikrobiota között (IV. Dietetikai beavatkozási és az V. V kohort követő vizsgálat).).

Valamennyi tanulmány a Helsinki Nyilatkozat elveinek megfelelően történt. Minden önkéntes információt kapott a vizsgálatban való részvételükről, és írásos beleegyezését adta. A tanulmányokat a résztvevő kórházak helyi etikai bizottságának felülvizsgálati testületei jóváhagyták.

Felvételi kritériumok minden tantárgyhoz

(1) kaukázusi férfiak és nők; (2) a testtömeg-index (BMI) a soványtól az elhízottig terjed (az egyes csoportokban megfelelően képviselteti magát); (3) az alapbetegség hiánya a fizikális vizsgálat és a tesztek kivételével, kivéve a súlyfelesleggel vagy a cukorbetegséggel járó vizsgálatokat; és (4) aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezését a vizsgálatban való részvételhez.

Kizárási kritériumok minden tantárgyhoz

(1) Az elhízással nem összefüggő súlyos szisztémás betegségek, például rák, súlyos vese- vagy májbetegség; (2) belső gyulladásos aktivitású szisztémás betegségek; (3) májbetegség (krónikus aktív hepatitis vagy cirrhosis) és/vagy kóros májfunkció (alanin-transzamináz és/vagy aszpartát-transzamináz a normál felső érték háromszorosa felett); megváltozott vesefunkció (kreatinin> 1,4 mg/dl nőknél és 1,5 mg/dl férfiaknál); (4) terhesség és szoptatás; (5) vegetáriánusok vagy szabálytalan étrendnek alávetett alanyok; (6) súlyos étkezési viselkedési rendellenességekkel küzdő betegek; (7) klinikai tünetek és fertőzés jelei az előző hónapban; (8) gyulladáscsökkentő krónikus kezelés szteroid és/vagy nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel; (9) korábbi antibiotikus kezelés az elmúlt 3 hónapban; (10) fő pszichiátriai előzmények; és (11) ellenőrizetlen alkoholizmus vagy kábítószerrel való visszaélés.

Keresztmetszeti vizsgálati kohorsz I

Tervezés

Megfigyelő egypontos tanulmány.

Résztvevők

Eredmények és vita

A keringő szukcinát szintje megnő az elhízásban, és rosszabb metabolikus profillal jár

Az elhízás és a T2DM szerint rétegzett 91 betegből álló kohorszban (1. kohorsz) a plazma szukcinát szintje szignifikánsan magasabb volt az elhízottaknál, mint a sovány egyéneknél (1a. Ábra, S1 kiegészítő táblázat), és a BMI-hez illeszkedő T2DM-ben hasonló növekedést észleltünk. egy nemrégiben készült jelentéssel összhangban [11]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a szisztémás szukcinát a testtömeg állapotával is összefüggésben van. Ennek megfelelően pozitív összefüggést találtunk a keringő szukcinát szintek és a BMI között (1b. Ábra), de az inzulin, a glükóz, az inzulinrezisztencia homeosztázis-modelljének (HOMA-IR) és a trigliceridek (1b. Ábra) között is. Összhangban a szukcinát dokumentált szerepével a vérnyomás szabályozásában [7, 40], a keringő szukcinát szintén pozitívan korrelált a diasztolés vérnyomással (R = 0,386, o = 0,039). Többszörös regresszió-analízis modell (R 2 = 0,295) az életkorhoz és nemhez igazítva azt mutatta, hogy a BMI és a glükóz (β = 0,495 o 1. ábra

A bél mikrobiota összetétele összefügg a keringő szukcinát szinttel

Független kohorszban (II. Kohorsz, a klinikai és antropometriai jellemzőket az S2 kiegészítő táblázat foglalja össze) a szukcinát szérumkoncentrációja szignifikánsan magasabb volt elhízottaknál, mint nem elhízott egyéneknél (43,93 ± 6,16 μM vs. 23,2 ± 1,57 μM, o = 0,0020). Megjegyzendő, hogy a szukcinát koncentrációja a szérumban körülbelül egyharmaddal alacsonyabb, mint a plazmában található [13] és ez a tanulmány).

A „szivárgó bél” hipotézise szerint az elhízásra jellemző bél dysbiosis közvetlenül összefügg a baktériumok és termékeik szisztémás keringésbe történő transzlokációjával [28]. A várakozásoknak megfelelően a bélpermeabilitás hasznos biomarkerének, a zonulinnak a keringési szintje [59,60,61,62] szignifikánsan magasabb volt elhízott, mint nem elhízott egyéneknél (869,33 ± 199,013 ng/ml vs. 500,87 ± 44,61 ng/ml, o = 0,04). Pozitív összefüggést találtak a szérum-szukcinát és a keringő zonulin (R = 0,61; o = 0,011) (2d. Ábra), ami azt sugallja, hogy az elhízásban a keringő lipopoliszacharid megemelkedett szintjéhez hasonlóan [63, 64] a bélpermeabilitás szorosan összefügghet a szukcinát jelenlétével a szisztémás keringésben.

A szérum-szukcinát és a bél mikrobiomájának kapcsolatának további vizsgálatához a széklet DNS-ének teljes genomú sörétes szekvenálását végeztük független kohorszban (megerősítő III. Kohorsz; klinikai és antropometriai jellemzők az S2. Amint azt a korábbi kohorszokban megjegyeztük, a szukcinát plazma szintje szignifikánsan magasabb volt elhízottaknál, mint sovány embereknél (101,72 ± 9,37 μM vs. 78,24 ± 4,4 μM, o = 0,043). Továbbá a család jelentős növekedését észleltük Veillonellaceae (2.37 ± 0,39% vs. 1,41 ± 0,24%, o = 0,043) elhízott alanyokban (2e. Ábra), valamint pozitív korreláció között Veillonellaceae és szukcinát szint a plazmában (R = 0,773; o 3. ábra

A két korábbi kohorsz (II. És III. Kohorsz) eredményeivel összhangban szignifikáns csökkenést találtunk a szukcinát termelő családokban Prevotellaceae (17.91 ± 6,43% vs. 7,15 ± 2,47%, o = 0,019) és Veillonellaceae (13.11 ± 2,76% vs. 3,73 ± 1,48%, o = 0,027) a diétás beavatkozás után (3b. Ábra). Összehasonlítva a III. Kohorszban megfigyeltekkel, pozitív összefüggést találtunk a Prevotellaceae ([Prevotellaceae]beavatkozás utáni - [Prevotellaceae]bazális) és szukcinát szintek (R = 0,751; o = 0,019) (3c. Ábra). Ennek megfelelően a fam(P + V/O + C) arány szignifikánsan csökkent a fogyás után (3d. Ábra), párhuzamosan a szukcinát csökkenésével, ami pozitív összefüggésben tükröződött a fam(P + V/O + C) arány és a keringő szukcinát változása (beavatkozás utáni – bazális) (3e. Ábra). Hasonló megfigyeléseket találtak a nemzetség szintjén (2D. Kiegészítő ábra), és a gen(P + V/O + C) arány a beavatkozás után jelentősen csökkent (2E. Kiegészítő ábra).

Ezek az eredmények együttesen azt jelzik, hogy egy rövid távú étrendi súlycsökkentő beavatkozás hatással van a bél kommensális közösségének különböző tagjaira a szukcinát anyagcserével kapcsolatban. Pontosabban, a szukcináttermelők csökkenése, a szukcinátfogyasztók két taxonómiai szinten történő növekedésével egyidejűleg, ami összefüggésben van a szisztémás szukcinátszint megfigyelt csökkenésével, rámutatva a keringő szukcinátra, mint új diszbiózissal összefüggő metabolitra az elhízás összefüggésében.

Figyelemre méltó, hogy mindkét mikrobiota kohort (II. És IV. Kohorsz) együttes elemzése igazolta az erős pozitív korrelációt a fam(P + V/O + C) arány és a keringő szérum szukcinát szint (n = 38, R = 0,646; o 2 = 0,744, β = 0,597; o = 0,007). Ezen erős összefüggések ellenére jelenleg nem ismert, hogy pontosan miként hatnak egymásra a mikrobiális közösségek és hogyan használják a szukcinátot. Ezenkívül más mikrobiális csoportok is felelősek lehetnek a szukcináttermelésért (pl., Succinovibrio spp., Ruminococcus spp. vagy Fibrobacter szukcinogének) és a fogyasztás (pl., Dialister spp., Phascolartobacterium succinatutes) [52, 54, 56,57,58]. Ennek ellenére eredményeink szorosan összekapcsolják a specifikusat fam(P + V/O + C) arány a keringő szukcináthoz.

A mikrobiota spontán evolúciója megváltoztatja a szisztémás szukcinátot

A bél mikrobiota kölcsönhatásainak, a keringő szukcinát szintjének és az anyagcsere baktérium funkcióinak összefüggései. a Spearman rangkorrelációja 64 metabolikus enzimeket kódoló gén és fam(P + V/O + C) arány, keringő szukcinát szint, Prevotellaceae, Veillonellaceae, és Clostridaceae hőtérképként vizualizálva. A hőtérkép megjegyzése: metabolikus útvonalon alapuló génosztályozás a KEGG adatbázis szerint; [C] Energiatermelés és -átalakítás; [E] Aminosav transzport és anyagcsere; [F] Nukleotid transzport és anyagcsere; [G] Szénhidrát transzport és anyagcsere; [H] Koenzim transzport és anyagcsere; [I] Lipid transzport és anyagcsere; [P] Szervetlen iontranszport és anyagcsere, valamint [Q] szekunder metabolitok, bioszintézis és katabolizmus. b Pozitív és negatív asszociációk a fam(P + V/O + C) arány és a metabolikus enzimek a KEGG metabolikus útvonalaihoz igazodva. Az V. kohorsz összes klinikai jellemzőjét lásd még az S4 és az 1. táblázatban

Hivatkozások

Vedanthan R, Fuster V. A globális szív- és érrendszeri egészség elősegítéséhez sürgős emberi erőforrásokra van szükség. Nat Rev Cardiol. 2011; 8: 114–7.

Yellon DM, Hausenloy DJ. A szívizom reperfúziós sérülése. N Engl J Med. 2007; 357: 1121–35.