Az endokrin és metabolikus biomarkerek és a hasi elhízás növekvő hatása a szív- és érrendszeri mortalitás előrejelzésére

Klinikai Kémiai és Laboratóriumi Orvostudományi Intézet, Ernst Moritz Arndt Egyetem Greifswald, Greifswald, Németország, Medizinische Klinik - Innenstadt, Klinikum der Universität, München, Németország

Klinikai Kémiai és Laboratóriumi Orvostudományi Intézet, Ernst Moritz Arndt Egyetem Greifswald, Greifswald, Németország

Közösségi Orvostudományi Intézet, Ernst Moritz Arndt Egyetem Greifswald, Greifswald, Németország

Az Ernst Moritz Arndt Egyetem Greifswald, Greifswald, Németország Kardiológiai Tanszéke

Klinikai Kémiai és Laboratóriumi Orvostudományi Intézet, Ernst Moritz Arndt Egyetem Greifswald, Greifswald, Németország

Harald Jörn Schneider,
Henri Wallaschofski,
Henry Völzke,
Marcello Ricardo Paulista Markus,
Marcus Doerr,
Stephan B. Felix,
Matthias Nauck,
Nele Friedrich

Ábrák

Absztrakt

Háttér

A biomarkerek segíthetnek a klinikusoknak a kardiovaszkuláris kockázat előrejelzésében. Célul tűztük ki, hogy az endokrin, metabolikus és elhízással kapcsolatos biomarkerek hozzáadása a hagyományos kockázati tényezőkhöz javítja-e a kardiovaszkuláris és minden okból eredő mortalitás előrejelzését.

Módszertan/fő megállapítások

Egy populációalapú kohorszos vizsgálatban (a Pomeránia egészségi állapotának vizsgálata) 3967, szív- és érrendszeri betegségektől mentes (20–80 éves korú) alanyon, amelynek medián követési ideje 10,0 év (38 638 fő-év), értékeltük a prediktív értéket a hagyományos kardiovaszkuláris rizikófaktorok és a tirotropin biomarkerek; tesztoszteron (csak férfiaknál); inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1); hemoglobin A1c (HbA1c); kreatinin; nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (hsCRP); fibrinogén; a vizelet albumin-kreatinin aránya; és a derék/magasság arány (WHtR) a szív- és érrendszeri, valamint az összes okozott halálozásnál.

A nyomon követés során 339 minden okot figyeltünk meg, köztük 103 kardiovaszkuláris halált. A hagyományos rizikófaktorokkal rendelkező Cox regressziós modellekben a következő biomarkereket tartották meg a kardiovaszkuláris halál jelentős előrejelzőjeként a visszafelé történő elimináció után: HbA1c, IGF-1 és hsCRP. Az IGF-1 és a hsCRP megmaradt a minden okot okozó halál szignifikáns előrejelzőjeként.

A kardiovaszkuláris halál esetében ezeknek a biomarkereknek a szokásos rizikófaktorokhoz való hozzáadása a C-statisztikát 0,898-ról 0,910-re változtatta (p = 0,02). Az átsorolás nettó javulása 10,6% volt. Minden okú halál esetén a C-statisztika 0,849-ről 0,853-ra változott (P = 0,09).

Következtetések/jelentőség

A HbA1c, az IGF-1 és a hsCRP megjósolja a kardiovaszkuláris halált, függetlenül a hagyományos kardiovaszkuláris kockázati tényezőktől. Ezek a könnyen értékelhető endokrin és metabolikus biomarkerek javíthatják a kardiovaszkuláris halál előrejelzésének képességét.

Idézet: Schneider HJ, Wallaschofski H, Völzke H, Markus MRP, Doerr M, Felix SB és mtsai. (2012) Az endokrin és metabolikus biomarkerek és a hasi elhízás inkrementális hatása a szív- és érrendszeri mortalitás előrejelzésére. PLoS ONE 7 (3): e33084. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033084

Szerkesztő: Christian Schulz, Müncheni Szívközpont, Németország

Fogadott: 2011. június 16 .; Elfogadott: 2012. február 9 .; Közzétett: 2012. március 16

Finanszírozás: A SHIP a Greifswaldi Egyetem közösségi gyógyhálózatának (http://www.medizin.uni-greifswald.de/icm) része, amelyet a német szövetségi oktatási és kutatási minisztérium (BMBF, 01ZZ96030 támogatás) finanszíroz., 01ZZ0701); az Oktatási, Kutatási és Kulturális Minisztérium; valamint Mecklenburg – Nyugat-Pomeránia szövetségi állam Szociális Minisztériuma. Hálásan köszönjük a terepen dolgozók, tanulmányi orvosok, ultrahangos technikusok, kérdezők és számítógépes asszisztensek hozzájárulását az adatgyűjtéshez. A Pfizer és a Novo Nordisc részleges támogatást nyújtott a szérumminták (IGF-I vagy tesztoszteron) meghatározásához és az adatok elemzéséhez. A statisztikai elemzéseket részben a Német Kutatási Alapítvány támogatta (DFG Vo 955/5-2). A finanszírozási források nem vettek részt a tanulmány tervezésében és lebonyolításában; az adatok gyűjtése, kezelése, elemzése és értelmezése; valamint a kézirat elkészítése, áttekintése vagy jóváhagyása.

Versenyző érdeklődési körök: Harald J. Schneider kutatási támogatásokat kapott a Pfizer-től, utazási támogatásokat a Novartis, a Pfizer és a Lilly, az előadók díját a Novo Nordisk és a Pfizer, valamint a német KIMS (Pfizer International Metabolic Survey) testület tagja, egy tudományos tanácsadó testület, amely értékeli a A növekedési hormon pótlásának hatása a hipopituitarizmusban, amelyet a Pfizer szponzorált. Henri Wallaschofski kutatási támogatásokat kapott a Pfizer-től és a Novo Nordisc-tól, valamint tagja a német KIMS (Pfizer International Metabolic Survey) testületnek, amely a Pfizer által támogatott tudományos tanácsadó testület, amely értékeli a növekedési hormonpótlás hipopituitarizmusának hatásait. Henry Völzke, Marcus Dörr, Marcelo Markus, Stephan B. Felix, Mathias Nauck és Nele Friedrich szerint nincs összeférhetetlenség. Ez nem változtatja meg a szerzők betartását az adatok és anyagok megosztására vonatkozó PLoS ONE összes politikájához.

Bevezetés

A klasszikus kockázati tényezőkön alapuló pontozási rendszerek, beleértve a nemet, az életkorot, a magas vérnyomást, a diszlipidémiát és a dohányzást, megjósolják a kardiovaszkuláris események vagy a halál jövőbeli kockázatát [1] - [5]; ezek a kockázati tényezők azonban csak a kardiovaszkuláris kockázat egy részét magyarázzák.

Így megpróbálták javítani a kardiovaszkuláris kockázat előrejelzését azzal, hogy több új biomarkert adnak a klasszikus kockázati tényezőkhöz. Ezek a biomarkerek többek között tartalmazzák a gyulladás, a veseműködés, a szívkárosodás, az endotheliális funkció, az anyagcsere és az oxidatív stressz markereit [6] - [11].

Ezeknek a regényjelzőknek az előrejelzés javítására való képessége azonban többnyire csalódást okozott. Számos tanulmányban nem sikerült kimutatni a kockázat előrejelzésének klinikailag releváns javulását [7], [8], [10]. Azok a biomarkerek, amelyek bizonyos tanulmányok szerint javították az előrejelzést [6], [11], nem teljesítettek jól más kohorszokban [7].

A hormonszint különbségei kardiovaszkuláris kockázattal járnak. A megemelkedett és elnyomott tirotropin-koncentrációk mind a megnövekedett kardiovaszkuláris mortalitással társultak, bár nem következetesen [12]. Az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1), egy metabolikus és anabolikus hormon, valamint a növekedési hormon hatásának közvetítője alacsony szintjét egyes vizsgálatokban a megnövekedett kardiovaszkuláris mortalitással társították [13], [14], de nem mindenben [15]. A férfiaknál az alacsony tesztoszteronszint jósolja a szív- és érrendszeri és minden okból bekövetkező halálozást [16] - [18]. A hemoglobin A1c (HbA1c) számos tanulmányban megjósolta a szív- és érrendszeri eseményeket, függetlenül a cukorbetegségtől [19] - [21], bár ezeket az eredményeket egy másik tanulmány sem erősítette meg [22].

Ezenkívül a legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy a hasi elhízás mértékei, például a derék/magasság arány (WHtR), összefüggenek a kardiovaszkuláris kockázattal, függetlenül a klasszikus kardiovaszkuláris kockázati tényezőktől [23], [24]. Tudomásunk szerint senki nem vizsgálta, hogy az endokrin és metabolikus paramétereket, valamint a hasi elhízást magában foglaló multimarker megközelítés javítja-e a klasszikus kardiovaszkuláris rizikófaktorok prediktív értékét.

Feltételeztük, hogy a könnyen értékelhető biomarkerek átfogó halmaza, amely a kardiovaszkuláris kockázat különböző lehetséges útjait tükrözi, beleértve a hormonális egyensúlyhiányt, a glükóz-anyagcserét, a hasi elhízást, a gyulladást és a vesekárosodást, fokozatosan növeli a hagyományos rizikófaktorok használatát a kardiovaszkuláris és az összes halált okozhat.

Anyagok és metódusok

Tárgyak

A Pomerániai Egészségügyi Tanulmány (SHIP) egy longitudinális, reprezentatív, népességalapú kohorszvizsgálat Nyugat-Pomerániában, Németország északkeleti részén. Az alapadatokat 1997 és 2001 között gyűjtötték. Összesen 4 308 alany vett részt (válaszarány: 69%) [25], [26]. Minden résztvevő írásos beleegyezését adta. A tanulmány megfelelt a Helsinki Nyilatkozat elveinek, és a Greifswaldi Egyetem Etikai Bizottsága jóváhagyta.

A 4308 résztvevőből 18 terhes nőt, 63 hiányos konvencionális kardiovaszkuláris rizikófaktorral kapcsolatos információt és 260 fő súlyos kardiovaszkuláris eseményt (stroke, myocardialis infarctus vagy szívműtét) tartalmazó kórtörténetet alapítottak ki, kizárva a vizsgálati populációt 3967 alanyból. Az egészségi állapotra vonatkozó információkat éves időközönként szerezték a beiratkozás időpontjától 2009 decemberéig. Az alanyokat cenzúrázták vagy halálukkor, vagy a nyomon követés elmulasztásakor. A követés medián időtartama 10,0 év volt (25. percentilis 9,3; 75. percentilis 10,0). A halálozási bizonyítványokat a Nemzetközi Betegségek Osztályozása, 10. felülvizsgálat (ICD10) szerint hitelesített nosológus kódolta. Ezenkívül két belgyógyász (H. W. és M. D.) függetlenül igazolta a halál okait, és egyet nem értés esetén közös olvasást hajtott végre egy harmadik belgyógyásszal (H. V.) együtt. A szív- és érrendszeri halál magában foglalta az I10 – I79 kódokat.

Klinikai értékelések

Az életkorra, nemre és kórtörténetre vonatkozó információkat számítógéppel segített személyes interjúk segítségével gyűjtötték össze. A dohányzás állapotát önértékeléssel értékelték, és az alanyokat vagy jelenlegi dohányzóknak (az elmúlt egy évben legalább egy cigaretta naponta) vagy nemdohányzóknak minősítették. Az antropometriai jellemzőket az Egészségügyi Világszervezet (WHO 1987) szabványainak megfelelően írott, szabványosított utasítások szerint mértük. A derék kerületét 0,1 cm-es pontossággal mértük az alsó borda margó és a csípőcsík között vízszintes síkban, rugalmatlan mérőszalaggal. Öt perc pihenés után ülő helyzetben háromszor mértük meg a vérnyomást megfelelő méretű mandzsettával, és rögzítettük a második és a harmadik mérés átlagát. A diabetes mellitus definíciója az orvos által bejelentett diagnózison vagy az elmúlt hét nap antidiabetikus gyógyszerek önálló bejelentésén alapult. A szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kórtörténete a szívinfarktus, agyvérzés vagy a szívműtét önmaga által bejelentett kórelőzményén alapult.

Laboratóriumi mérések

Nem éhomi vérmintákat vettünk a kubitalis vénából, a beteg fekvő helyzetben volt. Vizeletmintát gyűjtöttünk. A mintákat 07:00 és 16:00 között vették. és azonnal elemezzük, vagy –80 ° C-on tároljuk, amíg a biomarkereket meg nem lehet mérni. Ezenkívül a belső minőség-ellenőrzéseket legalább naponta elvégezték.

A vizeletmintákat a mérésig legfeljebb 2 napig tároltuk. A szérum kreatininszintet Jaffé módszerrel (Hitachi 717; Roche Diagnostics, Németország) határoztuk meg. A vizelet albumin koncentrációját Behring Nephelometer (Siemens BN albumin; Siemens Healthcare, Marburg, Németország) segítségével határoztuk meg. A teljes és nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterint fotometriásan mértük (Hitachi 704; Roche, Mannheim, Németország).

Az IGF-1 szérumot automatizált, két helyszíni kemilumineszcens immunvizsgálattal határoztuk meg (Nichols Advantage; Nichols Institute Diagnostica GmbH, Bad Vilbel, Németország). A teljes tesztoszteronszintet kompetitív kemilumineszcens enzim immunvizsgálatokkal mértük egy Immulite 2500 analizátoron (Siemens Immulite 2500 Total Testosterone, ref. L5KTW, Lot 110; Siemens Healthcare Medical Diagnostics, Bad Nauheim, Németország). A szérum tirotropin szinteket immun-kemilumineszcenciával mértük (Byk Sangtec Diagnostica GmbH, Frankfurt, Németország). A HbA1c szinteket nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával határoztuk meg (Bio-Rad Diamat, München, Németország). A plazma fibrinogén-koncentrációkat Clauss (19) leírása szerint vizsgáltuk Electra 1600 analizátorral (Instrumentation Laboratory, Barcelona, Spanyolország). A HsCRP-t immunológiailag meghatároztuk egy Behring Nephelometer II-vel, kereskedelemben kapható reagensekkel a Dade Behring-től (Dade Behring, Eschborn, Németország).

statisztikai elemzések

A kategorikus adatokat százalékban fejeztük ki; a folytonos adatokat mediánban fejeztük ki (25. percentilis; 75. percentilis). A folyamatos változókat az 1. és a 99. percentilisnél csonkoltuk. Egyváltozós elemzést végeztünk, with 2 teszteléssel a kategorikus változókra és Mann – Whitney U-tesztekkel a folyamatos eloszlásokra. A regressziós elemzésekhez a ferde változókat log-transzformáltuk.

A következő paramétereket vettük fel mint hagyományos kockázati tényezőket: életkor (folyamatos); nem (bináris); szisztolés vérnyomás (folyamatos); vérnyomáscsökkentő gyógyszerek (bináris); HDL-koleszterin (folyamatos); összkoleszterin (folyamatos); cukorbetegség (bináris); és a jelenlegi dohányzás (bináris). A következő biomarkereket folyamatos változóként értékeltük, elemezve az átlagos szórás (SD) átlagtól való növekedésének hatásait: tirotropin, IGF-1, tesztoszteron, hsCRP, fibrinogén, HbA1c, kreatinin, vizelet albumin-kreatinin arány ( UACR) és WHtR. Ezenkívül elemeztük a klinikailag hasznosnak ítélt és a szakirodalomból levont határértékeket a következő változókra vonatkozóan: a tirotropin a referencia tartomány alatt és felett, szemben a referencia tartománysal (0,25–2,12 mIU/l) [27]; Az IGF-1 a 10. nem- és életkor-specifikus percentilis alatt [14]; és a tesztoszteron 10,4 nmol/l alatt [16]. A tesztoszteront csak férfiaknál mérték, és a tesztoszteront is tartalmazó összes elemzést csak férfiaknál végezték el.

Négy lépésben folytattuk a kardiovaszkuláris halál előrejelzésének értékelését. Először elvégeztük a Cox-arányos veszélyek regressziós elemzését egyetlen biomarker esetében, ki nem igazítva és a szokásos kockázati tényezőkhöz igazítva, a kardiovaszkuláris halál előrejelzésére. Másodszor, az összes biomarkert, amely szignifikáns volt a kiigazítás után, bekerültünk egy predikciós modellbe, a visszafelé történő eliminációt használva a modellbe kényszerített hagyományos kockázati tényezőkkel. Harmadszor, a C-statisztikát használtuk, Pencina és mtsai. [28], hogy összehasonlítsuk a hagyományos kockázati tényezők prediktív értékeit egyetlen, új kockázati faktorral és a második lépésben felépített modellekkel [29]. Végül az alanyokat alacsony (9%) kockázatú csoportokba soroltuk az Európai Kardiológiai Társaság ajánlásai alapján [4], és kiszámoltuk a kardiovaszkuláris halálozás nettó átsorolásának javulását (NRI). Efron és Tibshirani elfogultsággal korrigált gyorsított bootstrap resampling eljárását alkalmazták az NRI-k 95% -os konfidencia intervallumának megszerzéséhez. A Kaplan-Meier görbéből becsült tízéves megfigyelt kockázatot használtuk a 10 éves utánkövetés során elhunyt és nem meghalt alanyok várható számának becsléséhez.

A másodlagos elemzések során megismételtük az első három lépést, a kimenetelű összes halálesettel. Az 1. táblázat kétoldalas p-értéke. Alapszintű jellemzők.

Az események előrejelzése egyetlen biomarker segítségével

A Cox regressziós elemzések eredményei a kardiovaszkuláris halál előrejelzésére egyetlen biomarkerrel a 2. táblázatban találhatók. szignifikáns előrejelzők a hagyományos kockázati tényezők kiigazítása után.