Az epehólyag mirigy adenoma - két esetről szóló beszámolók és az irodalom rövid áttekintése

Guang Yang 1, Haixia Qin 2, Anwar Raza 1, George W. Saukel 1, Naveenraj Solomon 3, Marcos Michelotti 3, Ravi Raghavan 1

Absztrakt: Az epehólyag adenómái nem gyakori jóindulatú epitheliális daganatok. Ritkán okozhatnak epehólyagrákot, amely az epeutak leggyakoribb rosszindulatú daganata, rossz prognózissal és csökkent túléléssel. Itt két beteg, 40 éves és 53 éves férfi esettörténetéről számolunk be, akiknek> 1 cm-es epehólyag-polipja volt, amelyeket különféle képalkotó vizsgálatokkal detektáltak és igazoltak. A kolecisztektómiát mindkét betegnél elvégeztük, és az ezt követő kóros vizsgálat 1,2 és 1,6 cm-es polipokat tárt fel a lumenben. Szövettani szempontból mindkét polip olyan tulajdonságokat mutatott, amelyek a „pylorus mirigy” típusú adenómára emlékeztettek. Megbeszéljük a két eset közötti különbségeket a hisztopatológiai és immunhisztokémiai jellemzők tekintetében. Röviden áttekintjük az ilyen alacsony minőségű polipoid epehólyag-entitások legújabb nomenklatúráját is.

Kulcsszavak: Epehólyag; polipok; pylorus mirigy típusa; adenoma; intrakolecisztikus polipoid neoplazma

Beküldve 2015. január 16-án. Elfogadva közzétételre 2015. január 27-én.

Bevezetés

Az epehólyag falából a lumenjébe kiemelkedő elváltozásokat epehólyag-polipoknak nevezzük, amelyek a felnőtt lakosság körülbelül 5% -át érintik, és gyermekeknél ritkán fordulnak elő (1). Mivel a legtöbb érintett egyénnél nincsenek tünetek az epehólyag-polipoktól, ezeket gyakran más okból végzett hasi ultrahangvizsgálat során észlelik.

Az epehólyag-polipok általában két osztályba sorolhatók: jóindulatúak és rosszindulatúak. A jóindulatú polip ritka típusaként az epehólyag-adenomák szokásosan kocsányos, egyszeri elváltozások és általában magányosak, 5 és 20 mm közötti méretűek. Az epehólyag-adenomáknak négy citológiai típusuk van: pylorus, bél, foveoláris és epeúti (2).

Megalapozott, hogy az adenomák és a dysplasia a colorectalis adenocarcinoma prekurzor elváltozásai (3). Az azonban továbbra is ellentmondásos, hogy van-e közvetlen adenoma-carcinoma szekvencia az epehólyagban. Egyes kutatók az adenomát premalignus elváltozásnak tartják, miután megfigyelték az adenomák nyomon követésében bekövetkezett rosszindulatú változást, és az invazív karcinómák 19% -ában találtak adenomatózus maradványokat (4). Mások azonban úgy vélik, hogy az adenoma csak kisebb szerepet játszik az epehólyag karcinogenezisében (5).

Az epehólyagrák prognózisa rendkívül gyenge, 5 éves túlélés a korai stádiumban (T2), 29%. A korai diagnózis nehézségekbe ütközik a specifikus jelek vagy tünetek hiánya miatt. Ezért fontos különbséget tenni a jóindulatú polipok és a rosszindulatú vagy premalignus polipok között (1).

Itt bemutatjuk az epehólyag-adenomák két esetét, hisztopatológiai jellemzőit és a malignus transzformációban betöltött lehetséges szerepüket, valamint egy rövid irodalmi áttekintést.

Eset bemutatása

1. eset

Egy 40 éves spanyol kan egy kórházban mutatta be az epehólyag megnagyobbodott polipját, amelynek eredetileg az előző év júniusában 5 mm volt, majd a következő év márciusában 9 mm-re nőtt. A páciens hasi fájdalomról számolt be, de tagadta, hogy összefüggésben lenne az étel időzítésével vagy típusával.

Tizenhárom évvel korábban ennek a betegnek gyors volt a 70 kilogrammos súlygyarapodása és tünetmentes kóros májenzimjei voltak. Zsíros májat diagnosztizáltak nála, és fogyást javasolt. Öt évvel korábban a jobb felső negyed fájdalma jelentkezett, emelkedett májenzimekkel, pozitív antinukleáris antitesttel (ANA) és simaizom antitesttel együtt. Az ezt követő endoszkópos retrográd kolangiopancreatográfia (ERCP) kimutatta a közös epevezeték enyhe szűkületét kövek nélkül. A májbiopszián granulómákat, minimális zsírváltozást és enyhe darabos nekrózist mutattak ki. A hasi ultrahang után, három évvel később, egy 5 mm-es polipot fedeztek fel az epehólyagban, kissé kiemelkedő közös epevezetékkel. Ez a polip 2 év alatt 8-9 mm átmérőjűvé vált (1. ábra), és a közös epevezeték változatlan maradt.

Ezt követően egy robot által támogatott egyportos kolecisztektómiát és májbiopsziát hajtottak végre, és a műtét során minimális tapadást figyeltek meg az epehólyagra.

A bruttó vizsga 33 grammos, 6,4 cm × 3,6 cm × 2,8 cm epehólyagot tárt fel, 1,2 cm × 0,7 cm × 0,4 cm polip és alkalmanként polipoid nyálkahártya-vetületek 0,1 és 0,5 cm között mozogtak a lumenben. A fennmaradó nyálkahártya felülete sárgásbarnásbarna volt.

A rutinszerű feldolgozást és a paraffinbeágyazást követő hisztopatológiai vizsgálat kimutatta az epehólyag polipját, kiterjedt tubuloglandularis és fokális cribriform tulajdonságokkal (2. ábra). A foveoláris vagy a bél típusú metaplázia nem volt kiemelt jellemző. Citológiai szempontból a sejtek jóindulatúnak tűntek, szögletes vagy oszlopos megjelenéssel, valamint kerek vagy ovális magokkal (3. ábra). A fókuszos cribriform területek aggódtak az alacsony fokú rosszindulatú daganatok miatt, de a mitotikus számok vagy a rosszindulatú daganatot támogató tulajdonságok növekedését nem figyelték meg. Jelen volt több „squamoid morul” is, amelyek homályos orsósejt-örvényekből álltak, keratinizáció nélkül (4. ábra). A háttér nyálkahártya koleszterózist mutatott.

Az immunhisztokémiai vizsgálatok a caudalhoz kapcsolódó homeobox transzkripciós faktor 2 (CDX2) pozitív expressziót mutattak a legtöbb esetben, és a gyors Ki-67 jelölési indexek.

A májbiopszia enyhe vagy fokálisan mérsékelt portális lymphoplasmacyticus gyulladást, enyhe steatosist, enyhe portális fibrózist mutatott fokális sinusoidalis kiterjesztéssel, és foltosan minimálisan megnövekedett a vasraktárak száma.

2. eset

Egy 53 éves nem spanyol férfi kórházba került epehólyag-polipjának és tüneti kolelithiasisának értékelésére. Ez a polip a kimutatása óta 2 éve nem változott jelentősen. A beteg tagadta a hasi fájdalmat, sárgaságot, jelentős fogyást, fáradtságot, a vizelet vagy a széklet színének megváltozását, émelygést és hányást. A diéta mérséklésével kezelte a kolelithiasisát. Két évvel korábban ennek a betegnek diffúz nagy B-sejtes limfómát diagnosztizáltak, 4. stádiumban, és remisszióban volt R-CHOP hat ciklus után [rituximab + ciklofoszfamid + hidroxi-daunomicin (doxorubicin-hidroklorid) + oncovin (vinkrisztin-szulfát) + prednizon/prednizolon ] kemoterápia.

A hasi ultrahang ismételten kimutatta az epehólyag-polipot a nem függő fal mentén, amelynek maximális keresztirányú átmérője 1,3 cm volt (5. ábra), valamint kolelithiasisát kolecisztitisz nélkül. Ezt követően laparoszkópos kolecisztektómiát hajtottak végre.

A bruttó vizsga során 13 grammos, 8,4 cm × 2,4 cm × 1,2 cm epehólyagot tártak fel, a lumenben 1,6 cm × 1,0 cm × 0,4 cm levált polip volt. Az epehólyag fundusos részén belül 1,2 cm × 1,2 cm-es cisztás szerkezet volt. A megmaradt nyálkahártya barnásbarna volt, időnként sárga foltokkal.

A hisztopatológiai metszetek kompakt, többnyire tubuláris mirigyekből álló polipot mutattak, a ritka gócokban volt egy kis papilláris változás (6. ábra). A mirigyek alacsony kuboidális vagy oszlopos hámból készültek, főleg gyomortípus differenciálódással és némi epefedéssel (6. ábra), de nem voltak nyilvánvaló serlegsejtek/klasszikus béljellemzők; a mirigyek szorosan tele voltak gyakorlatilag semmiféle beavatkozó sztrómával. Squamoid morulákat nem láttak, de egyes mirigyek epét tartalmaztak. Néhány mélyebb mirigyben enyhe fokális dysplasia volt (7. ábra), de nincs bizonyíték arra, hogy ez premalignus entitás lenne.

Immunhisztokémiai vizsgálatok során a hám citokeratin 7 (CK7) és CDX2 pozitív volt, ritka szinaptofizin-immunreaktív sejtekkel és kissé élénk Ki-67 jelölési indexekkel. A mitózisok nem voltak feltűnőek.

Vita

Az epehólyag-polipok a világ népességének körülbelül 5% -ában találhatók (1), és diagnózisa nagymértékben megnövekedett a hasi ultrahang széles körű használata miatt. Az epehólyag-polipok többnyire 20 és 94 év közötti felnőtteknél tapasztalhatók (6). Jóindulatúak vagy rosszindulatúak. A jóindulatú epehólyag-polipok fel vannak osztva: pseudotumorokra (koleszterinpolipok, gyulladásos polipok; koleszterózis és hiperplázia), hámdaganatokra (adenómák) és mezenhimatózisos daganatokra (fibroma, lipoma és hemangioma). Ezen koleszterintípusok között találhatók a leggyakoribb jóindulatú polipok (78,5%); míg az adenomák csak 2,2% -ot tesznek ki (7). A rosszindulatú polipok epehólyag-karcinómaként jelentkeznek.

Az adenomákról, amelyek az ultrahanggal diagnosztizált epehólyag-polipok (6) 10% -át teszik ki, beszámoltak az epehólyagok 0,3–0,5% -ában, mind a cholelithasis, mind a krónikus cholecystitis miatt. Általában tünetmentesek, kivéve, ha az adenomák többszörösek, nagyok vagy leváltak, ami szabadon lebegő fragmenseket eredményez az epevezetékekben, vagy epekövekkel társul, amelyek tüneti kolelithiasist okoznak. Ezzel szemben az extrahepatikus epeutak adenómáiban általában az obstrukció jelei és tünetei vannak (8). Az epehólyag-adenómában szenvedő betegeknél gyakran epekő, krónikus kolecisztitis és pylorus mirigy metaplázia van. Ritkán adenómákat detektálnak biliaris papillomatosis, familiáris adenomatous polyposis coli/Gardner-szindróma, Peutz-Jeghers-szindróma vagy a hasnyálmirigy-epevezeték anomális szövődménye esetén (9,10).

Az epehólyag-adenomák fő növekedési mintázata hasonló a vastagbél-adenomákéhoz: tubuláris, papilláris (villous) és tubulopapillary (tubulovillous). A tubulus típus a legelterjedtebb, és pylorus vagy bél típusú mirigyekből áll. A tubulopapilláris mintának mind a tubuláris, mind a papilláris mintának legalább 20% -át kell tartalmaznia. Nyilvánvaló, hogy egy kiemelkedő papilláris komponens a rosszindulatú transzformáció megnövekedett esélyével függ össze. Az epehólyag-adenomák növekedési mintáinak gyakoriságát az 1. táblázat mutatja.

Citoarchitekturális szempontból a pylorus, a bél, a foveolaris és az epe az epehólyag adenómájának négy típusa, és az egyes típusok gyakoriságát a 2. táblázat mutatja (12). Ezen osztályozások ellenére az epehólyag-adenomák gyakran heterogén sejtpopulációkkal rendelkeznek, és széles morfológiai átfedést mutatnak, ami megnehezíti a szövettani értelmezést (2).

A pylorus mirigy adenoma az epehólyag adenoma leggyakoribb szövettani típusa, amelynek epitheliuma morfológiailag hasonló a gyomor pylorus mirigyéhez vagy a duodenum Brunner mirigyéhez (8). Általában a pylorus típus szorosan csomagolt, kicsi, kerek és viszonylag egyenletes mirigyekkel rendelkezik, beavatkozó stromával vagy anélkül. Előfordul, hogy a Paneth-sejtek vagy az endokrin sejtek területei meghatározhatók némi mucinos vagy pikkelyes differenciálódással (13).

A „pikkelyes morulák” (laphámos orsósejt-metaplazia), a hámsejtek homályos örvényei keratinizáció nélkül (éretlenek) a pylorus epehólyag-adenomák 24,1-35% -ában láthatók (12,13). A pikkelyes morulák ovális vagy orsó alakú, nyájas, egyöntetű megjelenésű sejtekből állnak, amelyekből hiányzik a kiemelkedő sejtmag. Emellett néha biotinban gazdag optikailag tiszta magok is azonosíthatók ezekben a sejtekben (12). Érdemes megemlíteni, hogy ilyen „pikkelyes morulák” az epehólyag más típusú adenómáiban nem fordulnak elő, ezért a pylorus mirigy adenoma jellegzetes szövettani markerénél figyelembe vehetők (12).

Az epefa leggyakoribb rosszindulatú daganata és az ötödik leggyakoribb gyomor-bélrendszeri rákként az epehólyagrákot évente 6000 betegnél diagnosztizálják az Egyesült Államokban (14). Mivel az epehólyagrák megjelenésének nincsenek konkrét jelei vagy tünetei, prognózisa nagyon gyenge, és leggyakrabban kolecisztektómia után fedezik fel (15). Mikroszkóposan az epehólyagrák legtöbbje különböző mértékű differenciálódást mutató adenokarcinóma (16).

Egyes kutatók úgy vélik, hogy az adenoma szerepet játszhat az epehólyagrák egyes eseteiben. 7 rosszindulatú elváltozással járó adenoma megfigyelése és az adenomatózus maradványok bizonyítéka alapján 79 közül 15-ben (19%) invazív karcinóma 1605 reszekcióval ellátott epehólyag-mintán végzett vizsgálatban, Kozuka et al. adenoma-carcinoma szekvenciát javasolt (4). Koreai populációból származó 1847 kolecisztektomizált minta vizsgálata során Lee et al. megállapította, hogy rosszindulatú transzformáció az epehólyag-adenomák 23,5% -ában következett be (11). Ezenkívül, mint a colorectumban, minél nagyobb az adenoma, annál valószínűbb, hogy egy rosszindulatú változás területe megtalálható.

Yanagisawa et al. jelentős különbségeket észlelt a béta-catenin exon 3 mutációiban az adenomák és az epehólyag karcinóma között (62,5% vs. 4,8%) (5); hasonlóan a TP53, KRAS és p16 mutációk gyakran megtalálhatók az epehólyag karcinómáiban, de az epehólyag adenómáiban nem (17). Ez a bizonyíték arra utal, hogy az adenoma-carcinoma szekvencia az epehólyag karcinogenezisének csak egy kisebb útja.

Számos immunhisztokémiai markert alkalmaztak az epehólyag-adenomák és a rosszindulatú formák differenciálásában; a leggyakoribb markerek a mucin markerek, köztük a mucin 2 (MUC2), MUC5AC, MUC6, az emberi gyomor mucin (HGM) és a gyomormirigy nyálkahártya-sejtjeire jellemző mucin (M-GGMC-1), CDX2, 10-es differenciálódási csoport (CD10) és néha MUC1, CK7 és CK20 (12,13,18-20). A 3. táblázat összefoglalja ezeket a markereket és azok expresszióját az epehólyag különböző adenómáiban és az epehólyag karcinómáiban.

A CDX2 a caudalis típusú homeobox géncsalád tagja; a kódolt fehérje fontos szerepet játszik a bélrendszer korai embrionális fejlődésében, a bélgyulladásban és a tumorgenezisben (21). Többnyire a CDX2 expresszióját a bél bolyhaiban vagy differenciált sejtjeiben azonosítják, ezért a CDX2-t bélmarkerként tekintik az epehólyag-adenomában (18). Wani és mtsai. gyakori CDX2 pozitivitást figyelt meg 93,1% pylorus típusú adenomában, és arra a következtetésre jutott, hogy a CDX2 expresszió nemcsak a serleg, a Paneth és az endokrin sejtek bél metapláziájához kapcsolódik a pylorus típusú adenomában, hanem a pikkelyes morillákkal és a stabil béta-cateninnel is. Tehát azt javasolták, hogy a CDX2 expresszió csak az epehólyag pylorus típusú adenómáinak egyik jellemzője (13).

Az 1. eset jellemzői, különös tekintettel a sztrómában lévő „squamoid” morulák jelenlétére és az immunhisztokémiai markerek profiljára, diagnosztizálták a „pylorus” mirigy típusú adenoma diagnózisát.

A 2. eset megosztott bizonyos hasonlóságokat az 1. esettel a hisztopatológiai és immunhisztokémiai profilalkotás terén, és bár nem tipikus, emlékeztetett egy „pilorikus” mirigy típusú adenomára. Ennek azonban volt néhány epejellemzője, és a „squamoid” morulákat nem figyelték meg. Az ilyen alacsony minőségű polipoid epehólyag-egységek nómenklatúrája változik. A jelenlegi terminológia [Dr. Odze 2014. szeptemberében közzétett vita alapján (22)] ezt a polipot leginkább intrakolecisztikus papilláris-tubulus neoplazmának (ICPN) tekintik, és alcsoportként pylorus típusú adenomának tartják (22). Az ICPN-k különböző diszkrét, tömegképző, preinvazív neoplazmákat tartalmaznak, amelyek az epehólyag nyálkahártyájában jelentkeznek, és a gasztrointesztinális adenómák, valamint a hasnyálmirigy és az epe intraduktális neoplazmái epehólyag-megfelelőinek tekinthetők (22).

A rosszindulatú daganat kockázata magas azoknál az 50 évnél idősebb betegeknél, akiknek egyetlen polipja van, átmérőjük meghaladja a 10 mm-t. Az epehólyag-polipok műtéti reszekciója ajánlott olyan betegeknél, akiknek olyan tünetei vannak, mint az epe típusú fájdalom és a dyspepsia. Tünetmentes egyének számára a reszekció javasolt (1), ha (I) 50 évnél idősebbek; (II) polipjaik magányosak és nagyobbak, mint 10 mm; (III) egyidejű epekövük van, vagy IV) polipjaik folyamatosan nőnek az ultrahangvizsgálatokon. 6–9 mm átmérőjű, rosszindulatú daganat jelei nélküli polipok esetén 6 hónapon belül megismételt ultrahang ajánlott. Ha nincs jelentős változás, akkor 12 hónapon belül új ultrahang ajánlott; és ha ezek a vizsgák egyaránt stabilak, nincs szükség további képalkotó vizsgálatokra (2).

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Mary Dennisnek, Andrea Hartwicknak és Maria Rabinának (MHS PA) a mintadarabok készítésében nyújtott segítségért.

Lábjegyzet

Érdekkonfliktusok: A szerzőknek nem jelentenek be összeférhetetlenséget.