Az epesav-hasmenés kezelése

Absztrakt

Bevezetés

Az epesavak (BA) a májban termelődnek, és fő szerepük van a vékonybélben lévő lipidek felszívódásában. Számos lépésben szintetizálják őket a koleszterinből, az első a CYP7A1 enzimet foglalja magában, és a májban _taurinnal és glicinnel konjugálva taurocholátot, taurochenodeoxycholátot, glikocholátot és glikochenodeoxicholátot, elsődleges BA-t kapnak. Miután részt vettek a vékonybél micellaképződésében, általában hatékonyan felszívódnak a terminális ileumban, a máj felveszi a portális vénás vérből, és újból kiválasztja őket (1. ábra). Ez az enterohepatikus keringés nagyon hatékony, több mint 95% -a felszívódik és újrafeldolgozódik. A BA átlagos kinetikájának becsléseit az 1. táblázat mutatja. A BA szerepének és fiziológiájának felfedezésének történetének nagy részét a közelmúltban áttekintette az egyik legnagyobb tudós ezen a területen, Alan Hofmann [Hofmann, 2009a].

Az epesavak enterohepatikus keringése. Az epesav szintézis, a szekréció, az abszorpció és a reszekréció különféle lépéseit feltüntetjük.

Asztal 1.

Epesav kinetika tipikus felnőttnél.

Epesav-szekréció	12 g/nap	30 mmol/nap
Epesav medence mérete	2-3 g	5–7,5 mmol
Kerékpározás gyakorisága	4–6 x/nap
Abszorbeált mennyiség/ciklus	∼95%
Székletürítés epesav veszteség	75 Se-homokolsav-taurin) tesztet fejlesztettek ki, amely egyszerű és megbízható módon méri a BA veszteségét.

A SeHCAT-ot először 1981-ben alkalmazták, és bármely nukleáris orvosi osztályon gamma-kamerával mérhető [Boyd és mtsai. 1981]. Ez sokkal egyszerűbbé teszi az alkalmazást, mint a korábban használt 14 szén-dioxiddal jelzett glikokolát légzési teszt [Hofmann, 2009a; Roberts és mtsai. 1977]. A SeHCAT ugyanazon enterohepatikus keringésen megy keresztül, mint a természetes BA, és így követi megtartásukat és veszteségüket. Bár mértük a széklet SeHCAT veszteségét, és kiszámítható a test teljes retenciós felezési ideje [van Tilburg et al. 1991], a szokásos mérés a 7. napon visszatartott frakció. Ezt egyszerűen a SeHCAT kapszula lenyelése után kapott értékek és egy hét múlva ismételt vizsgálat alapján számítják ki. A SeHCAT retenció normál 7 napos értéke meghaladja a 15% -ot, és a 10% alatti retenció erősen előre jelzi a terápiára adott sikeres választ, ezért sok központban alkalmazzák. A 2. ábrán egy előre jelzett SeHCAT-visszatartás és a BA-értékek kumulatív székletvesztése látható, számítógépes szimulációs modellből számítva, normál helyzetben, 95% -os abszorpcióval (2. ábra (A)) és némileg csökkent 90% -os abszorpcióval (ábra) 2 (B)), ahol megduplázódik a széklet epesav vesztesége és a 7 napos SeHCAT értéke körülbelül 5%.

Az epesavak enterohepatikus keringését befolyásoló specifikus változások hatása a számított 75 Se-homocholsav-taurin (SeHCAT) retencióra és a széklet epesav veszteségére. Az epesav-kinetika számítógépes szimulációs modelljének jósolt eredményeit mutatjuk be. A SeHCAT retenciót (nyitott szimbólumok, bal tengely) és a székletürítés összesített veszteségét (zárt szimbólumok, jobb tengely) 7 nap alatt mutatják be. A szaggatott vonal a SeHCAT 10% -os retencióját jelzi. (A) Tipikus normálértékek. (B) Az epesav felszívódásának csökkentése az egyes ciklusokban 95% -ról 90% -ra. (C) A ciklusok számának 6/napra való emelésének hatásai 4-ről/napra. (D) A teljes epesav-medence méretének 2 g-ról 2,8 g-ra történő növelésének hatásai. Az abszorpció 1,9 g-ról 2,6 g-ra nő; a frakcionált abszorpció kissé csökken, 95% -ról 93% -ra.

A SeHCAT teszt hasznossága, biztonsága és viszonylag alacsony költségei ellenére sok gasztroenterológus elmulasztja ezt kérni [Khalid et al. 2010]. Számos országban nem érhető el, és az Egyesült Államokban még soha nem engedélyezték. Ez akadályozta a BAM felismerését mint gyakori leletet krónikus hasmenésben szenvedő betegeknél. Egyes orvosok megelégednek a szekvestrant terápia terápiás vizsgálatával, de mivel ezt gyakran rosszul tolerálják (amint azt az alábbiakban leírjuk), nehéz a terápia folytatását támogatni gyenge megfelelés esetén, amikor a diagnózist még nem állapították meg egyértelműen egy független teszt, például SeHCAT.

Alternatív tesztként az epesav-prekurzor, a 7a-OH-4-koleszten-3-on (C4) a vérben nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) mérhető [Sauter és mtsai. 1999; Brydon és mtsai. 1996; Sciarretta és mtsai. 1987]. Az ürülék epesav-veszteségének növekedésével a máj epesav-szintézise megnövekszik a kompenzáció érdekében. BAM-ban szenvedő betegeknél az éhomi értékek emelkedtek. Sajnos ez a vizsgálat viszonylag időigényes, speciális szakértelmet igényel, és nem széles körben elérhető. Ez egy olyan teszt, amely bizonyítja az epesavtermelés megnövekedését, és alkalmazható olyan országokban, mint az USA, ahol a SeHCAT nem áll rendelkezésre [Camilleri et al. 2009].

Epesav-hasmenés előfordulása

A SeHCAT-teszt lehetővé tette az epesav-hasmenés prevalenciájának egyértelmű becslését. Sok csoport számolt be krónikus hasmenésben szenvedő betegek tapasztalatairól [Spiller és Thompson, 2010; Muller és mtsai. 2004; Wildt és mtsai. 2003; Fernandez-Banares és mtsai. 2001; Ung és mtsai. 2000b; Smith és mtsai. 2000; Sinha és mtsai. 1998; Niaz és mtsai. 1997; Eusufzai, 1993; Ford és mtsai. 1992; Williams és mtsai. 1991; Sciarretta és mtsai. 1987; Merrick és mtsai. 1985]. Például az összesen 304 beteg egyik legnagyobb sorozatában a Rotherham-csoport kevesebb mint 10% -os SeHCAT-retenciót jelentett a 37 reszekcióval rendelkező Crohn-páciens 97% -ában, a Crechn-féle 44 beteg 54% -ában, reszekció nélkül 58% -ban gyomorműtétes és/vagy kolecisztektómiás betegek, valamint az egyébként megmagyarázhatatlan, idiopátiás krónikus hasmenésben szenvedő 197 beteg 33% -ában, akiket egyébként hasmenés-domináns irritábilis bél szindrómába (IBS-D) soroltak volna [Smith et al. 2000]. Ez utóbbi, úgynevezett idiopátiás BAM-os betegek csoportja messze a legnagyobb volt.

Nemrégiben szisztematikusan áttekintettük azokat a vizsgálatokat, amelyek megbecsülték az idiopátiás BAM prevalenciáját SeHCAT szkennelés alkalmazásával krónikus hasmenésben szenvedő betegeknél, akiket általában IBS-D-vel jelöltek [Wedlake et al. 2009a]. Az 1223 beteget magában foglaló 18 (15 prospektív) vizsgálatot a 2. táblázat foglalja össze. Különböző módon 5%, 10% vagy 15% alatti SeHCAT retenciós értékeket jelentettek. A legjobb konfidencia intervallummal (SeHCAT retenció kevesebb, mint 10%) a betegek majdnem egyharmadának rendellenes székletürülése van.

2. táblázat.

Hasmenés-domináns IBS-ben szenvedő betegek kóros SeHCAT-értékeinek beszámolóinak összefoglalása [Wedlake et al. 2009a].

Azonban a BA nettó ilealis felvétele a visszaszívódás rövidebb ideje miatt nem lenne kompatibilis azzal a vizsgálattal, amely megnövekedett epesavkészletet mutatott ki tipikus primer, idiopátiás BAM-os betegeknél [van Tilburg et al. 1992]. A reszekció miatt másodlagos BAM-ban szenvedő betegeknél kimerült medencét találtak. A megnövekedett epesavkészlet ellentétes volt az epesav „felszívódási képességének” várható eredményével, és mivel ezt egy kiegészítésben publikálták, nem kapott különösebb figyelmet, de kulcsfontosságú eredményeink értelmezéséhez. A 2. (D) ábra azt a számítógépes szimulációs előrejelzést mutatja, hogy egy nagyobb készlet, változatlan ciklusfrekvenciával és megnövekedett abileális epesav-abszorpcióval (bár kissé csökkent frakcionális abszorpció) csökkent SeHCAT-retenciót és megnövekedett ürülékbeli epesav-kibocsátást eredményezhet.

Ezen eredmények és a legújabb eredményeink alapján új mechanizmust javasoltunk az elsődleges epesav-hasmenéshez [Walters et al. 2009]. Javasoljuk, hogy ez az állapot az epesav-termelés feleslegéből származik, ami az ileal hormon, a 19 fibroblaszt növekedési faktor (FGF19) negatív visszacsatolásának következménye. Az éhomi szérum FGF19 nagyjából a fele, mint a kontrolloké, a 7aOH-4-koleszten-3-on epesav-prekurzorának szintje megemelkedik. Elméletünk szerint az epesav felszívódása az ilealis enterocytában nem képes a megfelelő szintű FGF19 előállítására. A primer epesav-hasmenés során elért legfontosabb eredményeinket a 3. táblázat mutatja be, az epesav-kinetikával együtt, amelyet van Tilburg és munkatársai korábban mértek [van Tilburg et al. 1992].

3. táblázat.

A 19. fibroblaszt növekedési faktor (FGF19) és az epesav kinetika primer epesav-hasmenésben szenvedő betegeknél és a kontrollokban.