Az eritrocitózis vizsgálata és kezelése

Az elsődleges eritrocitózis - vagy az eritrociták feleslegének autonóm termelése - leggyakrabban a policitémia vera (PV) miatt következik be, ami egy myeloproliferatív neoplasztikus folyamat, amely tünetmentes lehet, vagy trombózissal, alkotmányos vagy vazomotoros tünetekkel vagy splenomegalyával járhat.

A PV-nél gyakoribb másodlagos eritrocitózis széles differenciáldiagnózissal rendelkezik, amely magában foglalja a hipoxiás tüdőbetegséget, a cianotikus veleszületett szívbetegséget, a gyógyszereket (pl. Tesztoszteron) és az eritropoietint termelő rosszindulatú rendellenességeket.

A PV és a szekunder eritrocitózis megkülönböztetése klinikai értékelést és speciális vizsgálatokat igényel, ideértve a szérum eritropoietin szintjének mérését és a Janus kinase 2 mutációs tesztet.

A trombózis kockázatának csökkentése érdekében a PV-ben szenvedő betegek többségét alacsony dózisú acetilszalicilsavval és flebotomiával kezelik, hogy a cél hematokrit értéke 0,45 alatt legyen, míg a magas trombózis kockázatú betegek citoreduktív terápiában részesülhetnek.

A másodlagos eritrocitózis kezelését a kiváltó okra kell irányítani, és a phlebotomia rutinszerűen nem ajánlott.

Az eritrocitózis a nemre jellemző normális tartomány feletti vörösvértestszámra utal, és alcsoportokba sorolható relatív eritrocitózis, amelyet a plazma térfogatának csökkenése (hemokoncentráció) vagy abszolút eritrocitózis okoz, amelyet a megnövekedett eritrocita tömeg okoz. Az elsődleges eritrocitózis az eritrociták autonóm termelésére utal, tipikusan egy mieloproliferatív neoplazmából (polycythemia vera [PV]). Ezzel szemben a másodlagos eritrocitózist az emelkedett szérum eritropoietin szintre adott fiziológiailag megfelelő válasz okozza.

Kanadában az ambuláns férfiak 4% -ának és az ambuláns nők 0,4% -ának van eritrocitózisa, a 165 g/l vagy 160 g/l feletti hemoglobinszint alapján.1 A PV megkülönböztetése az eritrocitózis egyéb okaitól kritikus, mert a korai felismerés és a PV kezelése megakadályozhatja számos vazomotoros és trombotikus szövődményét. A polycythemia vera ritka, előfordulási gyakorisága 0,84, illetve prevalenciája 100 000-nél 22, 3 Bár a másodlagos eritrocitózis prevalenciáját nehéz megbecsülni, magasabb, mint a PV-nél. A másodlagos eritrocitózis a krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek 6–8% -át4 és az obstruktív alvási apnoében szenvedő betegek 2–8% -át érinti.5, 6

Ebben az áttekintésben összefoglaljuk a PV különbségtételének az eritrocitózis egyéb okaitól való megkülönböztetésének korabeli megközelítését, és áttekintjük a PV természetes történetét, diagnózisát és kezelését (1. háttérmagyarázat).

A felülvizsgálat során felhasznált bizonyítékok

Felülvizsgáltuk a policitémia vera kezelésének jelenlegi irányelveit. Az eritrocitózis diagnosztikai vizsgálatával és a specifikus laboratóriumi vizsgálatok, például az eritropoietin szint hasznosságával kapcsolatos kérdésekre a MEDLINE-t 2020 januárjáig kerestük olyan kifejezésekre, mint a „policitémia vera”, „eritrocitózis” vagy „másodlagos eritrocitózis” ÉS „diagnózis”, „ eritropoietin szint ”,„ csontvelő biopszia ”és„ JAK2 ”. Figyelembe vettük a 2010 és 2020 januárja között megjelent eredeti kutatási és áttekintő cikkeket, és kerestük a kiválasztott cikkek hivatkozási listáit, hogy azonosítsuk a további érdekes tanulmányokat. Kifejezetten áttekintettük a polycythemia verában végzett mérföldkőnek számító, randomizált vizsgálatokat, mint például a Cytoreductive Therapy in Polycythemia Vera (CYTO-PV) tanulmány, 7 az alacsony dózisú aszpirin in Polycythemia Vera (ECLAP) európai együttműködése, 8 a hatékonyság és biztonság randomizált vizsgálata Polycythemia Vera JAK inhibitorral INCB018424 a legjobb támogató kezeléssel (RESPONSE) szemben, 9 a Polycythemia Vera Study Group által végzett RESPONSE-210 és régebbi vizsgálatok.

Mi az eritrocitózis differenciáldiagnózisa?

A relatív eritrocitózis bármely olyan állapotból származik, amely csökkenti a plazma térfogatát, például a gyomor-bélrendszer folyadékvesztesége vagy a vizelethajtó alkalmazása. Az abszolút eritrocitózist klonális csontvelő-betegség (PV) vezérelheti, vagy másodlagos lehet egy másik betegség, ideértve a hipoxiától, gyógyszerektől 11 vagy eritropoietint termelő szilárd daganatoktól másodlagos fokozott eritropoietinre adott fiziológiai választ (2. háttérmagyarázat). Az eritrocitózis veleszületett okai a magas oxigenaffinitású hemoglobinok, az eritropoietin receptor mutációi és az oxigént érzékelő molekuláris utak változásai.

A másodlagos eritrocitózis okai14

Hypoxia által vezérelt

Általános szöveti hipoxia

Szén-monoxid-mérgezés

Hipoxiás tüdőbetegség

Obstruktív alvási apnoe

Jobbra-balra kardiopulmonáris sönt (pl. Cianotikus veleszületett szívbetegség)

Helyi vese hypoxia

Veseartér szűkület

Vese ciszták (policisztás vesebetegség)

Kábítószer-társított

Kóros eritropoietin termelés

Vesesejtes karcinóma

Vegyes

Veseátültetés utáni eritrocitózis

↵ * A kirekesztés diagnosztizálása.

A polycythemia vera egy myeloproliferatív neoplazma, amelyet megnövekedett vörösvértest-tömeg, trombózis és vazomotoros tünetek jellemeznek. A Janus kináz 2 (JAK2) funkciónyereség-mutációja a PV-esetek 98% -ának hátterében áll.

Mi az eritrocitózis diagnosztikai megközelítése?

Klinikai értékelés

Az előzmények felvételének és a fizikai vizsgálatnak a relatív eritrocitózis kizárására, majd az elsődleges és a másodlagos eritrocitózis megkülönböztetésére kell irányulnia. A másodlagos eritrocitózis esetében ez magában foglalja a szív-, légzőszervi és hasi tünetek áttekintését. A betegeket meg kell kérdezni a dohányzásról, a gyógyszerekről (különösen az androgén szteroidokról, beleértve a tesztoszteront11), a szén-monoxid-expozícióról és az obstruktív alvási apnoe tüneteiről. Teljes kardiopulmonáris vizsgálatot kell befejezni, és meg kell vizsgálni a hasat organomegalia vagy eritropoietint termelő intraabdominális daganatok (pl. Hepatocelluláris vagy vesesejtes karcinóma) szempontjából.

Az oxigéntelítettség kevesebb, mint 92% a szoba levegőjén pulzoximetriával azt sugallja, hogy az eritrocitózis másodlagos a hipoxiás kardiopulmonáris betegség miatt.14 A hipoxia egyes okai normális vagy hamisan megnövekedett oxigéntelítettségi értékkel járhatnak (pl. Obstruktív alvási apnoe, magas oxigén-affinitás) dohányzásból vagy szén-monoxid-mérgezésből származó hemoglobinok vagy karboxi-hemoglobinémia).

Az Egészségügyi Világszervezet PV-diagnosztikai kritériumait 2016-ban frissítették (3. háttérmagyarázat). 16 A PV-ben szenvedő betegeknél lehetnek splenomegalia, alkotmányos tünetek vagy vazomotoros tünetek, például fejfájás, látászavarok vagy szédülés. A myeloproliferatív neoplazmák két specifikus tünete a viszketés és az erythromelalgia.15 A viszketés gyakran aquagén és gyengítő hatású lehet. Az eritromelalgia visszatérő égő érzés, melyhez bőrpír és melegség társul, és amelyek a kezeket érintik leggyakrabban.

Az Egészségügyi Világszervezet 2016-os policitémia vera diagnosztikai kritériumai

A policitémia vera diagnosztizálásához mind a 3 fő kritériumra van szükség VAGY az első 2 fő kritériumra és a kisebb kritériumra

Hemoglobinszint> 165 g/l férfiaknál,> 160 g/l nőknél VAGY hematokrit> 0,49 férfiaknál,> 0,48 nőknél VAGY megnövekedett eritrocita tömeg

A csontvelő biopsziája hypercellularitást mutat az életkorban, a trilineage növekedéssel (panmyelosis), beleértve a kiemelkedő erythroid, granulocytás és megakaryocytás proliferációt pleomorf, érett megakaryocytákkal *

A JAK2 V617F vagy JAK2 exon 12 mutáció jelenléte

Szubnormális szérum eritropoietin szint

↵ * A csontvelő biopszia nem szükséges tartós abszolút eritrocitózisban szenvedő betegeknél, ha a férfiaknál a hemoglobinszint meghaladja a 185 g/l-t (a hematokrit 0,55) vagy a nőknél a 165 g/l-t (a hematokrit 0,50), ha a harmadik fő kritérium és a kisebb kritérium teljesül.

Vizsgálatok az elsődleges és a másodlagos eritrocitózis megkülönböztetésére

Az elsődleges és a másodlagos eritrocitózis megkülönböztetésére szolgáló kezdeti tesztek magukban foglalják a teljes vérképet, a perifériás vérfilmet, a vese- és a májfunkciós teszteket, valamint a ferritinszint meghatározását. 14 Az eritrocita tömege közvetlenül mérhető az abszolút eritrocitózis megerősítésére nukleáris izotóp hígítással, de ez a teszt nem széles körben elérhető Kanadában.1 Mivel a PV panmyelosishoz (a csontvelő összes myeloid elemének kiterjesztéséhez) társul, a betegeknél gyakran enyhe vagy közepesen súlyos leukocytosis és thrombocytosis van, nem pedig elszigetelt eritrocitózis. az erythroid expanzió és a megváltozott vasanyagcsere miatt. Az alacsony vörösvérsejt-térfogat és az alacsony ferritinszint (15,1 mU/ml) specifikus (98%) volt, de a másodlagos eritrocitózis diagnosztizálásához gyenge érzékenység (47%) volt.20

A PV-ben szenvedő betegek 95% -ának van V617F-pontmutációja a JAK2 14. exonban. 211 A JAK2 V617F-negatív PV ritka, és a legtöbb esetben a JAK2 12. exonjában mutációk fordulnak elő. 22 A JAK2 V617F mutáció nem specifikus. PV-hez; más myeloproliferatív daganatokban is megfigyelhető, ideértve az esszenciális thrombocythaemiát és az elsődleges myelofibrosisokat.21 A vashiányos PV egyes esetei esszenciális thrombocythaemiára emlékeztethetnek. Ezekben az esetekben az eritrociták mikrociták, a hemoglobinszint alacsony vagy a normális határokon belül van, és markáns thrombocytosis van.

A szekvencia vizsgálatok megközelítését kanadai konszenzus ajánlások1 és a PV14 diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó brit iránymutatás alapján alakítottuk ki (1. ábra). Az első vonalbeli teszteket a PV előzetes valószínűsége és a JAK2 mutációs teszt elérhetősége alapján választják ki.

Az eritrocitózis gyakorlati diagnosztikai megközelítése. * Egyes klinikusok egyidejűleg rendelik el az eritropoietin szint meghatározását és a JAK2 V617F mutációs tesztet olyan körülmények között, amikor nagy valószínűséggel diagnosztizálható a policitémia vera. † Csontvelő biopsziára van szükség az Egészségügyi Világszervezet 2016-os diagnosztikai kritériumainak teljesítéséhez16, ha a férfiaknál a hemoglobinszint kevesebb mint 185 g/l (hematokrit 0,55) vagy nőknél kevesebb, mint 165 g/l (hematokrit 0,50).

Alapellátási körülmények között, ahol a PV valószínűsége alacsony, a magas eritropoietinszinttel párosuló eritrocitózis másodlagos okainak klinikai értékelése a legtöbb betegnél kizárhatja a PV-t. Hematológiai klinikákon, ahol a PV valószínűsége nagyobb, az eritropoietin szintet és a JAK2 V617F mutációs vizsgálatokat egyidejűleg végzik. Az alacsony vagy normális eritropoietin-szinttel rendelkező és JAK2 V617F mutációval nem rendelkező betegeket tovább értékeljük JAK2 exon 12 mutációs teszteléssel (perifériás vér vagy velőszivattyú esetén, helyi gyakorlat alapján) és csontvelő biopsziával. 14 Megállapítások a csontvelő biopsziájáról a PV-vel a 2. ábra mutatja.

A policitémia verában szenvedő beteg csontvelő biopsziás mintája. (A) Hypercellularitás az életkor és a panmyelosis szempontjából (a csontvelő összes myeloid elemének kitágulása) (hematoxilin-eozin, × 40 nagyítás). (B) Panmyelosis és pleomorf megakariociták (hematoxilin-eozin, × 200 nagyítás). A képek Dr. Catherine Ross jóvoltából, a patológiai és molekuláris orvoslás, Juravinski kórház, Hamilton, Ontario.

Ha nem diagnosztizálják, a kiválasztott, fiatal korban eritrocitózisban szenvedő vagy kompatibilis családtagokban szenvedő betegeket magas oxigén-affinitású hemoglobin-vizsgálatokra és gének szekvenálására kell végezni az eritropoietin-receptor vagy az oxigénérzékelő utakat érintő mutációk miatt. 14, 23 Idiopátiás az eritrocitózis a kirekesztés diagnózisa.

Szekunder eritrocitózis vizsgálata

A másodlagos eritrocitózis vizsgálatának tünetekre kell irányulnia, és magában foglalhatja a mellkas radiográfiát, az éjszakai oximetriát az alvási apnoe gyanúja esetén, a tüdőfunkciós vizsgálatokat a hipoxiás tüdőbetegség miatt, a vénás vérgáz mintavételét (karboxihemoglobin szint) és az echokardiográfiát, hogy kizárják a jobb-bal oldali szív tolását. A hasi-kismedencei képalkotás segíthet kizárni az eritropoietint termelő daganatot vagy a helyi vese hypoxiával járó állapotokat (2. háttérmagyarázat). A meningioma vagy a cerebellaris hemangioblastoma kizárására neuroképezést kell megadni a megmagyarázhatatlan neurológiai tünetekkel rendelkező betegek számára, mivel ezek a daganatok autonóm eritropoietin termeléssel jártak.

Mikor kell a betegeket hematológushoz irányítani?

Nincsenek megállapított kritériumok a hematológushoz történő beutaláshoz. Azokat a betegeket, akiknek alacsony vagy normális eritropoietinszintje van, és a másodlagos eritrocitózis vizsgálatának negatív eredményei általában általános belgyógyászhoz vagy hematológushoz utalják, hogy további vizsgálatokat szervezzenek a JAK2 V617F teszteléssel kezdve (1. ábra). A belgyógyászok vagy a hematológusok gyakran kezelik azokat a betegeket, akiknek phlebotomiára van szükségük. A hematológushoz való beutalás indokolt a PV-ben szenvedő nők számára, akik terhességre vágynak, a refrakterek vagy intoleránsak a hidroxiurea-kezelésben, valamint a diagnosztizálatlan betegek körében a kiterjedt megfelelő vizsgálatok ellenére.

Melyek a policitémia vera kezelésének alapelvei?

A PV kezelésének célja az artériás és vénás tromboembólia kockázatának csökkentése és a tünetek minimalizálása. 14 Sajnos a meglévő kezelések nem csökkentik sikeresen a mielofibrosis vagy akut leukémia átalakulásának kockázatát.

A trombózis kockázati rétegződése

A trombózis a PV-ben gyakori és erősen kóros. Az újonnan diagnosztizált PV-ben szenvedő betegek akár 15% -ánál is előfordult artériás vagy vénás tromboembólia. 15, 24 PV-ben szenvedő betegeknél szokatlan helyeken, például a splanchnicus vagy az agyi vénákban szenved vénás trombózis.25 A megfigyelési vizsgálatok metaanalízise azt mutatta, hogy a splanchnicus vénás trombózisban vagy a Budd – Chiari szindrómában szenvedő betegek több mint 15% -ánál később myeloproliferatív neoplazmát diagnosztizálnak.26

1638 PV-ben szenvedő betegcsoportban a kardiovaszkuláris mortalitás az összes halálozás 45% -át tette ki, több mint 4000 személyévi követés után.27 A kardiovaszkuláris események 2 legfontosabb előrejelzője a 65 évnél idősebb életkor és a korábbi tromboembólia volt. Azoknál a betegeknél, akiknél egyik rizikófaktor sem volt, 1 vagy mindkét rizikófaktor nem volt tapasztalható, 2,5, 5,0, illetve 10,9 kardiovaszkuláris eseményt tapasztaltak 100 személyévenként. A kezelési irányelvek a tromboembólia kockázatának magas kockázatúnak minősítik a betegeket, ha 60 vagy 65 évesnél idősebbek, vagy trombózisuk kórtörténetében van, vagy mindkettő. 14, 28 Azok a betegek, akik nem felelnek meg ezeknek a kritériumoknak, alacsony kockázatúnak számítanak.

Alacsony kockázatú policitémia vera kezelése

A PV-ben szenvedő betegeket napi alacsony dózisú acetilszalicilsavval (ASA) és flebotomiával kezelik, hogy 2 randomizált vizsgálat eredménye alapján 0,45-nél kisebb hematokrit értéket érjenek el. 14, 28 beteget rendszeresen figyelnek (3–6 havonta). tünetekre, kezelési szövődményekre, kardiovaszkuláris eseményekre és a betegség progressziójára.

Az alacsony dózisú aszpirin a polycythemia verában (ECLAP) európai együttműködésében 8518 PV-ben szenvedő beteget véletlenszerűen osztottak be alacsony dózisú ASA (100 mg/d) vagy placebo kezelésbe. Az acetilszalicilsav 60% -kal (relatív kockázat [RR] 0,40, 95% konfidencia intervallum [CI] 0,18–0,91) csökkentette a nem fatális myocardialis infarctus, a nem fatális stroke, a vénás trombózis vagy a kardiovaszkuláris okokból bekövetkezett halál összesített eredményét, statisztikailag nem szignifikánsan növekedett. súlyos vérzés.

Melyek a másodlagos eritrocitózis kezelésének alapelvei?

A kezelést a kiváltó okra kell irányítani. Nincs végleges bizonyíték arra, hogy a thromboembólia kockázata megnövekedett volna a másodlagos eritrocitózisban szenvedő betegeknél, ezért a phlebotomiát rutinszerűen nem javasoljuk.38 Az olvasót egy nemrégiben közzétett, a másodlagos eritrocitózis kezelésére vonatkozó iránymutatásra 5 irányítjuk, amely a következőket ajánlja: megközelítés:

Hypoxiás tüdőbetegségben szenvedő betegeknél mérlegelni kell a hosszú távú oxigénterápiát.

Mérsékelt vagy súlyos tesztoszteron által kiváltott eritrocitózisban szenvedő betegeknél a tesztoszteron-kezelést fel kell függeszteni, és alacsonyabb dózisokkal folytatható, ha a hematokrit normalizálódik11, 39

A veseátültetést követő eritrocitózist angiotenzin-konvertáló enzim gátlóval vagy angiotenzin-receptor blokkolóval kell kezelni.

Cianotikus, veleszületett szívbetegségben vagy magas oxigén-affinitású hemoglobinokban szenvedő betegek fiziológiás eritrocitózisban szenvednek, ezért szakorvosi ellátás alatt kell állniuk. Ezeket a betegeket veszélyezteti a trombózis, bár az optimális cél hematokrit értékek nem ismertek.

Az idiopátiás eritrocitózis a kirekesztés diagnózisa, amely alacsony trombózis és vérzés kockázatával jár.40 Egyes szakértők azonban önkényes, 0,45–0,55 cél hematokrit értéket javasolnak tüneti hiperviszkozitású vagy trombózisban szenvedő betegek számára.5

Következtetés

A másodlagos eritrocitózis a legtöbb betegtől fókuszált klinikai értékeléssel, és ahol rendelkezésre áll, az eritropoietin szint meghatározásával és a JAK2 V617F mutáció tesztelésével különböztethető meg a PV-től. A PV kezelésének célja a tünetek enyhítése, a tromboembólia kockázatának csökkentése és a betegek myelofibrosisra vagy akut leukémiára történő átalakulásának figyelemmel kísérése. A PV-ben szenvedő betegek többségét alacsony dózisú ASA-val és flebotomiával kell kezelni, hogy a cél hematokrit értéke 0,45 alatt legyen. A citorukciót, leggyakrabban hidroxiureával együtt, fontolóra kell venni a magas trombózis kockázatú betegeknél. A másodlagos eritrocitózis kezelését a kiváltó okra kell irányítani.

Lábjegyzetek

Versenyző érdeklődési körök: Christopher Hillis támogatást kapott a Novartis Oncology-tól, személyi díjakat pedig a Novartis Oncology, Bristol Myers Squibb és Celgene a benyújtott munka mellett. Mark Crowther a Kanadai Servier, az Asahi Kasei Corporation és a Precision BioLogic tanácsadó testületeiben, valamint a Bayer adatbiztonsági és felügyeleti tanácsában dolgozik. Beszéddíjat kapott a Pfizer-től, a CSL Behringtől és a Diagnostica Stagótól. Részvénytulajdonosa az Alnylam Pharmaceuticals. Emellett a Leo Pharma elnöke a tromboembólia kutatásában a McMaster Egyetemen. Egyéb versengő érdekeket nem nyilvánítottak.

Ezt a cikket szakértői véleményezték.

Közreműködők: Siraj Mithoowani fogant a műről. Siraj Mithoowani és Marissa Laureano készítették a kéziratot, Mark Crowther és Christopher Hillis pedig kritikusan átdolgozták a fontos szellemi tartalom szempontjából. Valamennyi szerző jelentősen hozzájárult a mű tervezéséhez, jóváhagyta a közzéteendő végleges változatot és beleegyezett abba, hogy elszámoltathatók legyenek a munka minden aspektusáért.

Finanszírozás: Siraj Mithoowanit egy CanVECTOR ösztöndíj támogatja. A CanVECTOR hálózat támogatást kap a kanadai egészségügyi kutatóintézetektől (finanszírozási hivatkozás: CDT-142654).