Az étkezés időzítése: mikor olyan kritikus, mint mi és mennyi

Absztrakt

Az elmúlt évtizedben számos irodalom kimutatta, hogy az endogén cirkadián óra megszakadása, legyen az környezeti vagy genetikai, anyagcsere-diszfunkciókhoz vezet, amelyek elhízással, cukorbetegséggel és más anyagcserezavarokkal járnak. Az a mondat: „Nem csak az, amit eszel és mennyit eszel, hanem az is, ha eszel” egyszerű üzenetet küld a cirkadián időzítésről és a testsúly szabályozásáról. Ennek az üzenetnek a klinikusokkal és a betegekkel való közlése, valamint a kifejezés mögött levő neuroendokrin, molekuláris és genetikai mechanizmusok tisztázása elengedhetetlen ahhoz, hogy az egészséges életmód részeként átfogó ismereteket szerezzünk az anyagcserére gyakorolt cirkadián hatásról, és beépítsük a klinikai gyakorlat az emberi egészség általános javítása érdekében. Ebben az áttekintésben az állatmodellek eredményeit, valamint az emberen végzett epidemiológiai és klinikai vizsgálatokat vitatjuk meg, amelyek együttesen elősegítik a cirkadián óra szerepét az anyagcsere-funkciókban és a diszfunkciókban.

Számos óra által szabályozott biológiai funkció hozzájárulhat az adaptív erőnléthez. Különösen az energia-anyagcserét, amely minden sejtes életforma alapvető szükséglete, egyre inkább felismertek, mivel szorosan kapcsolódik a cirkadián órákhoz az összes eddig vizsgált organizmusban. Az emlősökben, beleértve az embereket is, az energiafogyasztást és a ráfordítást az étrend-etetés, az alvás-ébrenlét (vagy pihenés-aktivitás) és a testhőmérsékleti ciklusok szabályozzák az óra, sok neuroendokrin útvonalat bevonva. Ezenkívül az elmúlt évtizedben sejt- és molekuláris szinten kezdtük megérteni, hogy az óra és az anyagcsere-gépezet hogyan kapcsolódik egymáshoz. Az ilyen ismeretek mély következményekkel járnak az emberi anyagcserezavarok, különösen az elhízás és a cukorbetegség szempontjából.

A cirkadián-metabolikus kutatások jelenlegi helyzetének összefoglalása.

Rossz időben történő etetés: Az állatmodellek tanulságai

Az emlősöknél a cirkadián időzítési rendszer hierarchiában van felépítve. A fő cirkadián óra az agy szuprachiasmatikus magjában (SCN) helyezkedik el, amely önfenntartó molekuláris és elektrofiziológiai ritmusokat generál. Az SCN óra visszaállítási jeleket kap a retinától származó közvetlen szinaptikus bemeneten keresztül, és idegi/humorális kimeneti jeleket küld az órák szinkronizálására más agyi régiókban és perifériás szövetekben, amelyek viszont a ritmust szabályozzák a fiziológiai és neurobehaviorális funkciók széles skálájában, beleértve a etetési-koplalási ciklus, összehangolt módon. Az etetés-koplalás és más fiziológiai ritmusok közötti koordinációról úgy gondolják, hogy hozzájárul a szorosan szabályozott metabolikus homeosztázishoz és a metabolikus hatékonyság maximalizálásához. Azonban csak viszonylag nemrégiben kezdték meg tanulmányozni az etetési idők hatását a fő cirkadián órára és más, órával vezérelt ritmusokra.

Az állatmodellekkel végzett vizsgálatok az első közvetlen bizonyítékot szolgáltatták az étel bevitelének cirkadián időzítésének a testtömeg-szabályozásban betöltött szerepére. Éjszakai fajként az egerek általában fogyasztanak

Az étel 70–80% -a a sötét fázisban, amikor a legaktívabbak. Ha az élelem rendelkezésre állása a könnyű fázisra korlátozódik (vagyis a nap „rossz” időpontjára), a magas zsírtartalmú étrenddel táplált egerek 2 hét alatt nagyobb súlyt nyernek, mint az azonos étrendben, de közben a sötét fázis (4). Ez a megnövekedett súlygyarapodás nem jár a napi táplálékfogyasztás teljes mennyiségének jelentős növekedésével vagy a napi aktivitás szintjének jelentős csökkenésével (4), ami arra utal, hogy az étkezés, például az étrend és a jövedéki időzítés fontos a testtömeg szempontjából szabályozás. A táplálékbevitelnek egy bizonyos cirkadián fázisra történő korlátozása mellett az állandó, erős fényben vagy egy erősen gyenge fényciklus alatt tartott egerek csökkent aktivitási-pihenési és táplálék-böjt ritmusának amplitúdóit mutatják, mivel a cirkadián nappal több táplálékot fogyasztanak a normál világos-sötét ciklus alatt elhelyezkedők (28). Ez a fény-éjszaka modell kifejezetten megnöveli a testsúlyt és csökkenti a glükóz toleranciát a napi aktivitás vagy az étkezés bevitelének teljes mennyiségének változása nélkül (28).

Érdemes azonban megemlíteni, hogy ezek a tanulmányok némelyike összehasonlítja az időkorlátos táplálkozást az ad libitum táplálással. Az ilyen összehasonlítást megzavarhatja az energiaáramlás „természetellenes” ingadozása, ha az etetési ablak kivételesen rövid, mivel a hosszú koplalás (például napi 20 óra) nagyon nagy kihívást jelenthet a kicsi állatok, például az egerek számára. Egy tanulmányban az etetés a fényfázis közepén egy 4 órás ablakra korlátozódott, ami csökkent testtömeghez és megváltozott anyagcsere-paraméterekhez vezetett az ad libitum etetéshez képest (98), hasonlóan a 4 órás korlátozott táplálás sötétben. Amikor azonban az élelmiszer-hozzáférés a fényfázis teljes 12 órájára korlátozódott, az anyagcsere fokozatos romlását és végül metabolikus patológiákat figyeltek meg (65). Ezek a megállapítások tehát arra utalnak, hogy a súlyos napi böjt önmagában is nagy hatással lehet az anyagcsere szabályozására, legalábbis egereknél. Mindazonáltal a fent említett tanulmányok, amelyek közvetlenül összehasonlítják a nappali és az éjszakai táplálkozást (4, 93), meggyőző bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a táplálékbevitel sajátos cirkadián ideje az idő korlátozásán túl nagy hatással van az anyagcserére és a testsúly szabályozására.

Összefoglalva, az állatmodellek meggyőző adatai azt sugallják, hogy a táplálékbevitel cirkadián időzítése befolyásolja az anyagcsere eredményeit, gyakran a teljes kalóriabevitel megváltoztatása nélkül, egyértelmű üzenetet küldve arról, hogy a testtömeg-szabályozás nemcsak a kalória-bevitel mennyiségét, hanem idejét is magában foglalja. Fontos megjegyezni azt is, hogy a cirkadián óra és az anyagcsere közötti kölcsönhatások kölcsönösek. A táplálékbevitelről ismert, hogy a perifériás szervekben, például a májban, helyreállítják az órákat, és a legfrissebb bizonyítékok szerint a hormonális utak, beleértve az inzulint és az oxyntomodulint, részt vesznek ebben a folyamatban (16, 52, 95). Talán még szembetűnőbb, hogy az egerek magas zsírtartalmú étrendjének etetése a központi cirkadián óra lelassulásához vezet, amit a mozgásszervi ritmusok mutatnak (49). Ezek a megállapítások egyértelműen azt sugallják, hogy a cirkadián órák valószínűleg szorosan kapcsolódnak az anyagcsere útjaihoz, ami az egészséges életmódra való gondolkodásunk átalakulását szorgalmazza, amely nemcsak egészséges étrendet és testmozgást igényel, hanem a cirkadián időzítést is.

Óra és anyagcsere: összefonódó molekuláris gépek

A molekuláris óra gépezetének középpontjában egy transzkripciós és transzlációs visszacsatolási hurok generál önfenntartót

Ezenkívül a transzkripciós-transzlációs visszacsatolási hurok negatív végtagjának genetikai rendellenességei szintén összefüggenek a metabolikus fenotípusokkal. Magasabb testtömeget és zavart energiájú homeosztázist találtak a Per1/Per2 kettős kiütésű egerekben, amelyeknél a cirkadián ritmus enyhült (45), valamint a Per1 mutáns vonalon, amely felgyorsult cirkadián ritmusokat mutat, és az etetési viselkedés előrehaladott fázisát mutatja (58). ). Érdekes módon a Cry1/Cry2 kettős kiütésű állatok szignifikánsan alacsonyabb testtömeget mutatnak, annak ellenére, hogy hasonlóak a cirkadián diszfunkciók, mint a Per1/Per2 kettős kiütéses egereknél megfigyelték (45). Hasonló, alacsonyabb testtömegű fenotípust figyeltek meg a Csnk1e gén mutáns vagy null alléljeit hordozó egerekben is (127), amely a PER fehérjéket foszforilező és a cirkadián periódust szabályozó kazein-kinázt kódolja, ami arra utal, hogy a downstream effektor útvonalak összekapcsolják ezeket a szorosan kapcsolódó órákat az anyagcsere eredmények összetevői valószínűleg sokfélék és összetettek.

Összefoglalva, az elmúlt évtized tanulmányai kimutatták, hogy a cirkadián óra mechanizmusa és a metabolikus fluxus erősen szabályozott összekapcsolódást és funkcionális koordinációt mutat. Sejtszinten az ilyen összekapcsolás több molekuláris hálózat rétegét is magában foglalja, amelyek a cirkadián transzkripciós/transzlációs visszacsatolási hurok és a napi tápanyag/metabolit/energia ingadozások között kölcsönösen transzdukálják a jeleket. Ennek az összefonódó óra-metabolikus hálózatnak a diszregulációja mély váltakozásokhoz vezet a sejtes anyagcsere kimenetelében, megalapozva a megszakadt cirkadián ritmus és az anyagcsere diszfunkciók közötti kölcsönhatásokat. Mint fentebb említettük, a cirkadián transzkriptiás vizsgálatok feltárták a szöveti specifikus transzkriptikus oszcillációk programjait, amelyek a szövet bizonyos metabolikus funkcióival társulnak (62, 76, 104, 125). Ezeket a szövetspecifikus cirkadián anyagcsere-programokat valószínűleg összehangolják az egész szervezet szintjén az energiaegyensúly elérése érdekében. Így várható, hogy a cirkadián-metabolikus hibák bizonyos szövetekben a cirkadián oszcillátorok megváltozott koordinációjához vezethetnek és/vagy okozhatják több szervben, ami általános metabolikus egyensúlyhiányt eredményez, például a cirkadián eltéréseknél, amelyet a rossz időben történő táplálás okoz., műszakos munka és jet lag.

Cirkadián-anyagcsere koordináció a gazda és a bél mikrobiota közötti kölcsönhatásokon keresztül

A cirkadián-metabolikus kölcsönhatások hátterében álló mechanizmusok testünk sejtjein és szervein túl is elhelyezkedhetnek. A gyomor-bél traktusban élő mikroorganizmusok több ezer mikrobiális fajt és több millió gént ölelnek fel, amelyek élettani jelentőségét csak nemrégiben ismerték fel. Számos adat kapcsolta össze a bél mikrobaközösségét (vagyis a mikrobiotát), amely rendkívül dinamikus és érzékeny az étrendi modulációkra, az emésztési, anyagcsere-, immun- és neurobehaviorális funkciókkal (17). Különösen azok a megállapítások, amelyek szerint az elhízott egerekből vagy az emberekből a sovány egerekbe történő székletmikrobiota transzplantáció zsíros fenotípusokhoz vezet a befogadóknál (88, 113), a bél mikrobiota döntő szerepét bizonyította a gazdaszervezet anyagcseréjében és a testtömeg szabályozásában (áttekintésért lásd: 99. hivatkozás).

Cirkadián ritmusok és anyagcserezavarok: Alkalmazások emberre

Amint arra a jelen áttekintés korábban utalt, a rosszul táplált táplálkozás káros anyagcsere-eredményei fontos következményekkel járnak a műszakban dolgozók és a jet lag gyakori előfordulásának kitett egyének egészségügyi problémáival szemben. A műszakos munka és a sugárhúzás az elhízás és a cukorbetegség magasabb kockázatával jár, és a nap nem megfelelő időben történő étkezése gyakran az ezen körülmények által kiváltott cirkadián eltérések következtében következik be. Ezen túlmenően, mivel a késői életmód egyre gyakoribbá vált, nagy felmérési tanulmányok becsülték meg az ön által közölt adatokat

A dolgozó népesség 69% -a legalább 1 órányi „szociális jet lag” -ot tapasztal, ezt a kifejezést arra használják, hogy leírják a heti elmozdulásokat a korábbi munkanapokon történő alvás/ébrenlét és a hétvégi késések között (90). A szociális jet lag súlyossága erősen megjósolja a magasabb BMI-t, amint azt egy több mint 65 000 résztvevőből álló online felmérés megállapította (89).

Záró megjegyzések

Az 1990-es évekbeli molekuláris óraműszaki felfedezés robbanásszerű növekedéshez vezetett abban, hogy az önfenntartó és sejt-autonóm cirkadián óramű összefonódik-e egy többrétegű molekuláris hálózattal, hogy továbbítsa az időt az anyagcsere-funkciókig. A jövőbeni tanulmányok várhatóan továbbra is tisztázzák a cirkadián óra és az anyagcsere közötti kölcsönhatások hátterében álló mechanizmusokat, különösen azokat a mechanizmusokat, amelyek a különböző szervekben/szövetekben található cirkadián-metabolikus hálózatok szinkronizálását és funkcionális koordinációját szolgálják. E cél felé haladva gyorsan felhalmozódtak a cirkadián omikumok adatai (pl. Transzkripptika, proteomika, metabolomika, valamint a mikrobiom), amelyeket több szövet vizsgálata során gyűjtöttek különböző kísérleti körülmények között. Ezeknek a gazdag adathalmazoknak az integrált elemzése hozzá fog adni annak megértéséhez, hogy az óra genetikai és környezeti (pl. Rossz időben történő táplálás, műszakos munka, szociális jet késés) zavarai miként vezetnek belső diszinkronhoz a szöveteken belül és azok között, és hogy ez hogyan járulhat hozzá metabolikus diszfunkció, elhízás, cukorbetegség, valamint egyéb betegségek, például szív- és érrendszeri betegségek, neurológiai betegségek és rák.

A további mechanisztikus vizsgálatok, valamint a mindkét nemet magában foglaló vizsgálatok mellett a jövőbeni vizsgálatok fő feladata annak bemutatása, hogy az anyagcsere-rendellenességek kezelhetők-e és/vagy hogyan a cirkadián elvek és mechanizmusok szerint. Az az alaptudomány megértésének sikere, amely létrehozta a cirkadián óra szerepét az energia-anyagcserében, még nem befolyásolta az elhízás, a cukorbetegség és más anyagcserezavarok kezelésének klinikai gyakorlatát. Ezért nagy emberi vizsgálatokra és klinikai vizsgálatokra van szükség a cirkadián elvek klinikai gyakorlatban történő alkalmazásának előnyeinek bemutatásához, annak érdekében, hogy az egészségügyi szakembereket, a gyógyszeripart és - ami fontos - a szabályozó testületeket bevonják a cirkadián szervezet teljes integrálásába a szervezetbe. anyagcserezavarok megelőzése, kezelése és betegellátása.

KÖZZÉTÉTELEK

A szerzők nem jelentenek be pénzügyi vagy egyéb összeférhetetlenséget.