Határok a szív- és érrendszeri orvoslásban

Kardiovaszkuláris terápiák

Ez a cikk a kutatási téma része

A S-fehérje glutationilációja szabályozási kapcsolót jelent az egészségre és a betegségekre Mind a 4 cikk megtekintése

Szerkesztette
Andrew J. Webb

King's College London, Egyesült Királyság

Felülvizsgálta
Mark R. Miller

Edinburghi Egyetem, Egyesült Királyság

Kristen Bubb

Monash Egyetem, Ausztrália

A szerkesztő és a lektorok kapcsolatai a legfrissebbek a Loop kutatási profiljukban, és nem feltétlenül tükrözik a felülvizsgálat idején fennálló helyzetüket.

antioxidánsok

  • Cikk letöltése
    • PDF letöltése
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Kiegészítő
      Anyag
  • Exportálás
    • EndNote
    • Referencia menedzser
    • Egyszerű TEXT fájl
    • BibTex
OSZD MEG

Tekintse át a CIKKET

  • 1 Abbott Nutrition, Columbus, OH, Egyesült Államok
  • 2 Szív- és érrendszeri osztály, Belgyógyászati ​​Klinika, Orvostudományi Főiskola, Davis Heart & Lung Research Institute, Ohio Állami Egyetem, Columbus, OH, Egyesült Államok
  • 3 Az Alvás Szív Program, a pulmonalis kritikus ellátás és az alvás osztálya, Columbus, OH, Egyesült Államok
  • 4 Fogorvosi Főiskola, Ohio Állami Egyetem, Columbus, OH, Egyesült Államok
  • 5 Abbott Laboratories, Chicago, IL, Egyesült Államok

Bevezetés

Az érelmeszesedés és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) nagy hatással vannak a társadalomra. Az Egyesült Államok lakosságának közel felénél fennáll a szívbetegségek legalább egyik fő kockázati tényezője, amely magában foglalja a magas vérnyomást, az alacsony alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterint, az öregedést és a dohányzást (1), valamint egyéb módosítható kockázatot olyan tényezők, mint a 2-es típusú cukorbetegség, az elhízás, az étrend, a fizikai aktivitás hiánya és az érrendszeri endothel diszfunkció (VED) (2, 3). Az olyan gyógyszeres terápiák, mint a koleszterinszint-csökkentő vagy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, csak egy adott kockázati tényezőt céloznak meg, ezért több gyógyszerre van szükség, mivel több kockázati tényező van jelen. A különféle tápanyagok és antioxidánsok azonban elsősorban a VED ellen védekezhetnek (4, 5), és számos kockázati tényezőt kezelhetnek, ami azt sugallja, hogy egy átfogó táplálkozási rend megtervezhető a VED-hez és a CVD-hez hozzájáruló számos kockázati tényező megcélzásához.

Míg továbbra is vannak kérdések a CVD-hez vezető anyagcsere-változásokkal kapcsolatban, az oxidatív stressz/redox-egyensúlyhiány a CVD központi mechanizmusaként szerepel (13). Rengeteg szakirodalom áll rendelkezésre, pozitív és negatív egyaránt, amelyek számos növényi/élelmiszer eredetű antioxidáns CVD-re gyakorolt ​​hatására összpontosítanak. Ennek a felülvizsgálatnak nem célja összefoglalni ezt a kiterjedt és részletes irodalmat az antioxidánsok CVD-ben végzett kísérleteiről, mivel ez már a korábbi felülvizsgálatokban is megjelent (14, 15). A cél azonban az a javaslat előterjesztése és vizsgálata, hogy létezhet egy új központi mechanizmus, amely révén az étrendi antioxidáns vegyületek csökkenthetik a CVD kockázatát.

Ezért hipotézisünk az, hogy: (1) a fehérje reverzibilis oxidatív folyamata S-glutationilezés (Pr-S-Az eNOS SG), amely molekuláris kapcsolóként szolgál az érrendszer működéséhez, a nitrogén-oxid (NO) és az eNOS szuperoxid-termelés egyensúlyán keresztül (26), kritikus jelentőségű a VED kialakulásában, amely központi CVD-hez vezető mechanizmus és ( 2) hogy ezt a redox kapcsolót étrendi tényezők és antioxidánsok modulálhatják, csökkentve a CVD megjelenésének kockázatát. Így ez a felülvizsgálat a vaszkuláris redox szabályozás új mechanizmusára összpontosít, valamint a táplálkozás és az antioxidáns kiegészítés lehetséges szerepére e folyamat modulálásában, valamint a VED és az azt követő CVD megelőzésében, lásd 1. ábra.

Oxidatív stressz, eNOS-szétkapcsolás és VED

A reaktív oxigénfajok (ROS) fiziológiai megnyilvánulásai és a test szabad gyökök méregtelenítő képessége közötti egyensúlyhiány oxidatív stressz állapotához vezet, és számos hatással van a sejtes folyamatokra. A sejtek normális redox állapotát a szabad gyökök és a nem gyökök ROS képződése okozza, beleértve a szuperoxidot (O 2 ⋅ -) és a hidroxil gyököket (⋅ OH), valamint a hidrogén-peroxidot (H2O2) (27). Az oxidatív stressz szerepet játszik a szív- és tüdőbetegségek (28, 29), a rák (30), az Alzheimer-kór és az emberek neurodegeneratív betegségeinek előrehaladásában (21). A vaszkuláris oxidatív stressz számos útvonalon keresztül következik be, beleértve; eNOS S-glutationilezés (eNOS-S-SG; eNOS-szétkapcsolás), lásd a 2. ábrát: xantin-oxidáz és nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát-oxidáz (27, 31). Ezzel szemben, bár itt nem tárgyaltuk, a ROS jelátalakítóként hasznos lehet a fagocitózisban, a testmozgásban és az öregedés megelőzésében (32), valamint számos más állapotban/állapotban.

2. ábra. Az eNOS mechanizmusát ábrázoló sematikus ábra S-glutationiláció az endothel sejtekben. S-glutationiláció az endoteliális sejtekben (egymásra helyezett sárga fluoreszcencia - eNOS-S-SG) az endoteliális nitrogén-oxid szintáz (eNOS) (zöld - lefelé mutató nyíl) és a glutationilezett eNOS (piros - lefelé mutató nyíl) következtében, amikor általános GSH antitesttel vizsgálják. A szabályozási váltás fiziológiai stresszel (oxidatív stressz) történik, gyakran olyan betegségek idején, amikor az eNOS a szuperoxidot glutationilezett formájában (erek összehúzódása) állítja elő nitrogén-oxid helyett (az erek kitágulása) a normál (egészséges) állapotokhoz képest.

Az eNOS szétkapcsolásának másik kulcsmechanizmusa a kofaktor tetrahidrobiopterin (BH4) oxidatív kimerülése; önmagában antioxidánsnak tekinthető (42). A redox-érzékeny BH4 kofaktor szintén elengedhetetlen az eNOS-ból származó NO-termeléshez, és a BH4-szintet a C-vitamin (aszkorbát) stabilizálja (43, 44). A de novo szintéziséhez és a megmentési utakhoz folátra és sejt redukciós ekvivalensekre is szükség van (44). Továbbá bebizonyosodott, hogy az eNOS S-a glutationilezés kiválthatja a BH4 kimerülését, ami további eNOS-elválasztást eredményez a NO-termelés elvesztésével és a fokozott szuperoxid-termeléssel. Kimutatták, hogy a BH4 kimerülése számos állat- és emberi betegségmodellben fordul elő (45, 46), bár az orális BH4 helyettesítő terápia humán vizsgálata vegyes eredményeket hozott (47). Érdekes módon a BH4-pótlás (10 mg/kg/nap) jelentősen csökkentette a veleszületett szívhibák különféle típusait a pregesztációs diabéteszes egerek embrióiban (42), ami arra utal, hogy a terhesség alatt elegendő antioxidáns és gyulladáscsökkentő vegyület fontos. Jelenleg nincsenek ismert BH4 táplálékforrások, bár a bél mikrobiota lehet forrás (48), ami arra utal, hogy a jövőbeni kutatások alacsony BH4-termelő baktériumok szintjét mutathatják ki CVD-s betegeknél vagy más krónikus állapotokban/betegségekben.

Az elmúlt két évtizedben bebizonyosodott, hogy a NO termelésének két fő útja van, az egyik az endogén vaszkuláris endotheliumon keresztül. keresztül l -arginin-konverzió eNOS-kapcsolással, a másik pedig étrendben nitrát, nitrit és antioxidáns bevitelével. Fiziológiai koncentrációknál az NO növeli az erek ciklikus GMP-szintjét, amelyek gátolják a kontraktilis fehérje működését, hogy simaizom ellazulást okozzanak (49). Ezenkívül az endotheliumból származó NO szabályozza a vérlemezkék aktivitását, az alvadási kaszkádot és a gyulladásos folyamatot szabályozó koagulációs faktorok termelését is. A NO vérnyomáscsökkentő, vérlemezke-gátló és citoprotektív hatást fejt ki (50). Az l -arginin útja az életkor előrehaladtával működésképtelenné válik, míg a nitrátokból vagy nitritekből származó NO képződésének táplálkozási útvonalát nem úgy tűnik, hogy befolyásolnák az életkorral összefüggő tényezők. Így egy nitrátban/nitritben gazdag étrend antioxidánsokkal együtt, az NO redukciójának megkönnyítése érdekében képes lehet legyőzni vagy kompenzálni az endothelből származó NO hiányosságát (23). Szükség lehet az étrendi nitrit- és nitrát-ajánlások felülvizsgálatára (51), tekintettel az Egyesült Államok étrendjének alacsony antioxidáns-bevitelére (25).

Mivel mind a BH4 kimerülés, mind az eNOS S-A glutationilációt az oxidatív stressz okozza, a CVD-vel együtt járó VED-ben az eNOS-szétkapcsolás ezen két mechanizmusa egybeeshet. Míg a legújabb modellek sejtmodellekben azt sugallják, hogy ezek az utak közelednek, kapcsolatuk emberi betegségekben továbbra sem ismert (52, 53). A vizsgálatok már megmutatták az oxidatív cisztein módosítások jelentőségét az érrendszer működésének modulálásában, és amint azt fentebb megjegyeztük, a rossz táplálkozás szerepeltetése a CVD kockázati tényezőjeként (54). Ezért a terápiás beavatkozások a VED visszafordítására és az azt követő CVD-re való áttérésre tartalmazhatnak táplálékvegyületeket, étrend-kiegészítéseket vagy módosításokat, és ez foglalkozhat az eNOS leválasztásának szabályozási mechanizmusaival, vagy alternatív NO-forrásokat biztosíthat az étrendi nitritből.

Diétás antioxidánsok az erek megőrzésében

Bár nincs külön említés a fehérjéről S-glutationilezés, antioxidánsok vagy gyulladáscsökkentő vegyületek az AHA/ACC irányelvekben, az olyan étrendekben, mint a MED, DASH, AHA és az USDA, viszonylag magas az antioxidánsok és a gyulladáscsökkentő tápanyagok és vegyületek mennyisége (55). Az AHA/ACC ajánlások konkrét klinikai eredményeken alapulnak, például ezen étrendek vérzsírcsökkentő hatásán (22). Ha az ilyen táplálkozási szokások vagy választások előnyei a magasabb antioxidáns és gyulladáscsökkentő kapacitással függenek össze, akkor az optimális időzítéssel és az adagok ellenőrzésével kapcsolatos irányelvek (56) az antioxidánsok és gyulladáscsökkentő vegyületek gyakori (minden étkezés) bevitelét sugallhatják. táplálékból jobbak, mint véletlenszerű időnként nagyobb adagok, vagy általában alacsonyabb a bevitel.

Felülvizsgálatában Pastore és Piemonte (37) ezt jelezte S-a glutationilezés megvédheti a fehérjékben lévő cisztein maradványokat, ezért átmeneti eseménynek tekinthetők; megőrizve a fehérjék további oxidációját, amíg a sejtek körülményei normalizálódnak. Ezért krónikus vagy kontrollálatlan, S-a glutationilezés inkább aggályos lehet. Ez a folyamat hasonló lehet a gyulladáshoz; az akut (átmeneti) gyulladás fiziológiai reakció a stresszre vagy a fertőzésre, de a krónikus gyulladás patofiziológiai állapot, negatív egészségügyi következményekkel jár (57). A sejtszintű anyagcserét úgy tervezték, hogy kezelje az eredendő ROS-t, valójában az egész ROS-t és a redox rendszert, beleértve a Pr-S-Az SG egy intracelluláris jelzőrendszer. Ezen a rendszeren belül a Pr-S-Az SG párhuzamos a foszforilezéssel, ezáltal egy szabályozó mechanizmus, amely összeköti a mitokondriális funkciót (energiatermelést) a teljes sejt fehérje aktivitásával (58). Ez a link ad néhány magyarázatot arra, hogy miért Pr-S-Az SG-nek rövid távúnak kell lennie, hogy megóvja a fehérjéket az emelkedett ROS idején, és a tápanyag antioxidánsok is megakadályozhatják a későbbi oxidációs folyamatokat.

Egy Cochrane szisztematikus áttekintés és metaanalízis kimutatta, hogy a zöld és a fekete tea hasznos lehet a CVD elsődleges megelőzésében, az LDL-koleszterinre és a vérnyomásra gyakorolt ​​csökkentő hatásuk miatt (67), bár egyértelműbb ajánlásokhoz hosszabb távú vizsgálatokra van szükség . A kakaótermékek, pl. A csokoládé rövid távon (kb. 4 hónap) vérnyomáscsökkentő hatású (2–3 Hgmm) (68), azonban egy korábbi metaanalízis szerint csak hipertóniásak lehetnek (69). A kakaótermékek LDL-koleszterinszintjét és összkoleszterinszint-csökkentő hatását külön metaanalízisben is megtalálták (70). Érdekes módon, bár az AHA/ACC táplálkozási irányelvei több gyümölcsöt és zöldséget népszerűsítenek, a Cochrane szisztematikus áttekintése nem mutatta ki a gyümölcsök és zöldségek egyértelmű előnyét a CVD kockázati tényezőinek elsődleges megelőzésében, mivel a gyümölcsök és zöldségek nem voltak képesek elkülöníteni más étrendi és életmódbeli összetevőket (71).

Kimutatták, hogy a zöld tea (6 g) fogyasztás után 30 percen belül javítja az áramlás által közvetített endothelium-függő vazodilatációt (FMD) egészséges egyéneknél (72). Fiatal, viszonylag egészséges koreai dohányosoknál napi 8 g zöld tea 2 hétig jelentősen javult (7,2 ± 2,8 vs 9,3 ± 2,4, o Kulcsszavak: antioxidánsok, endotheliális nitrogén-oxid szintáz kapcsolás, nitrogén-oxid, véráramlás, érrendszeri egészség

Idézet: Varadharaj S, Kelly OJ, Khayat RN, Kumar PS, Ahmed N és Zweier JL (2017) Az étrendi antioxidánsok szerepe az érfunkció megőrzésében, valamint az egészség és a betegségek modulációjában. Elülső. Cardiovasc. Med. 4:64. doi: 10.3389/fcvm.2017.00064

Beérkezett: 2017. június 12 .; Elfogadva: 2017. szeptember 25 .;
Publikálva: 2017. november 01

Andrew James Webb, a King's College London, Egyesült Királyság

Kristen J. Bubb, Sydney Egyetem, Ausztrália
Mark Russell Miller, Edinburghi Egyetem, Egyesült Királyság