Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal

Amerikai emberek milliói szednek naponta gyógyszert vérnyomásuk szabályozására. Nemrégiben azt tapasztaltuk, hogy egy gyógyszer, a valzartán néhány generikus változata tartalmaz olyan szennyeződést, amely nem felel meg az FDA biztonsági előírásainak. A valzartán egy angiotenzin II receptor blokkoló (ARB), amely magas vérnyomást és szívelégtelenséget kezel. Az FDA-nak jelenleg folyamatban van egy nagy művelete ennek a nyugtalanító megállapításnak a kivizsgálására és kezelésére. Ezt a vizsgálatot egy külön erre a fontos munkára összpontosító szakértői munkacsoport vezeti. Feladatuk a nyomozás felügyelete, valamint a valzartán gyártóktól érkező új fejlemények és információk nyomon követése. Ez a vegyészekből, toxikológusokból, orvosokból, gyógyszerészekből, nyomozókból, kommunikációs szakemberekből és az analitikai laboratóriumi személyzetből álló multidiszciplináris csapat koordinálja az FDA-t, és a legfrissebb rendelkezésre álló információk alapján jár el.

Mivel vizsgálatunk továbbra is azonosítja ennek a szennyeződésnek a kiváltó okát, szeretnénk megragadni az alkalmat, hogy a nyilvánosság számára leírjuk, mit teszünk a szennyeződés okának megtalálásáért, az epizód megismétlődésének megakadályozása és az erre szoruló betegek védelme érdekében gyógyszer.

Június 19-én az amerikai valzartántermékek gyártója, a Prinston Pharmaceuticals Inc. felvette a kapcsolatot az FDA Gyógyszerértékelési és Kutatási Központjával (CDER) a Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. (ZHP) által gyártott valzartán hatóanyagot (API) tartalmazó termékeivel kapcsolatban. ). Prinston arról tájékoztatta a CDER-t, hogy abbahagyták a valzartán-termékek gyártását, mert a ZHP szennyeződést észlelt az API-ban - egy N-nitrozodimetil-amin (NDMA) néven ismert vegyi anyagban. Az NDMA egy valószínű rákkeltő vegyszer, amely nyomokban található meg a vízben és egyes élelmiszerekben. Az NDMA szintje azonban a ZHP valzartán API-jában - még mindig nyomokban - elfogadhatatlan volt.

Bár az érintett termékeket szedő betegek kockázata rendkívül alacsony, a gyógyszerészeti minőséget nagyon komolyan vesszük. Azonnal megtettük ezeket a megállapításokat.

Röviddel a vizsgálat megkezdése után megtudtuk, hogy egy külföldi szabályozó a ZHP által gyártott valzartán API-t tartalmazó gyógyszereket is felülvizsgálja, és visszahívást fontolgat. Szorosan együttműködünk az Európai Gyógyszerügynökséggel, az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatósággal, a Szabályozási Műveletekkel és a Régiók Egészségügyi Kanadai Fióktelepével és Terápiás Termékeivel, valamint a japán Gyógyszerészeti és Orvosi Eszközök Ügynökségével azóta, hogy információkat osztunk meg a vizsgálatunkról a és más szabályozó szervekkel, és megismerni az eredményeiket.

Felismertük, hogy számos fontos kérdésre kellett választ találnunk: Hány amerikai valzartán-terméket érint? Honnan jött a tisztátalanság? Milyen potenciális egészségügyi következményei lehetnek a szennyeződésnek? Hány beteget érint? Mióta vannak kitéve a betegek NDMA-nak? Hogyan tudjuk biztosítani a betegek és a szolgáltatók tájékoztatását az egészségügyi ellátás minimális megzavarása érdekében? Hogyan előzhetjük meg a droghiányt? És vajon a hasonló gyógyszerek tartalmazhatják-e ezt a szennyeződést?

Első prioritásunk a betegek és az egészségügyi szolgáltatók tájékoztatása volt. Ehhez ellenőriznünk kellett a ZHP API-jára vonatkozó információkat, hogy megértsük az amerikai betegek kockázatát, valamint az API-k és termékek hatókörét, amelyeket ez a szennyeződés potenciálisan érinthet. Négy gyártót azonosítottunk a valsartan API használatával a ZHP-től az amerikai piac számára. Megkerestük őket, hogy megkérdezzük, tudnak-e az NDMA-ról a termékeikben, és javasoljuk-e az érintett termékek visszahívását. A ZHP mellett 13 további API-gyártót azonosítottunk, akik több mint 20 gyógyszergyártó céget szállítanak, amelyek valzartánt gyártanak az Egyesült Államok piacára. Terveket készítettünk annak megállapítására, hogy termékeik tartalmazhatnak-e NDMA-t is.

Július 13-ig rendelkezésünkre állt a sajtóközlemény kiadásához szükséges információ, miszerint három vállalat rendelkezik NDMA-t tartalmazó termékekkel, és önként visszahívja őket. Az eredetileg azonosított négy gyártó egyike további vizsgálatot igényelt, de azóta önként visszahívta termékeit.

Nem akartuk azonban, hogy a valzartánt szedő betegek meghallják ezeket a híreket, és hirtelen abbahagyják gyógyszereiket, esetleg súlyos orvosi problémákat szenvednek, például stroke-ot. Tájékoztatnunk kellett a betegeket a visszahívások által érintett termékekről, hogy beszélhessenek egészségügyi szolgáltatóikkal, és recepteket kaphassanak olyan termékekről, amelyeket nem hívtak vissza. Elkezdtük gyakori frissítések közzétételét weboldalunkon, először a visszahívással érintett valzartán-termékek felsorolását, majd az akkor még nem érintett több száz termék felsorolását. Ezt az információt széles körben megosztottuk más olyan kommunikációs csatornákon, amelyekről ismert, hogy eljutnak a fogyasztókhoz és az egészségügyi szolgáltatókhoz, például a közösségi médiába, az újságokba és az e-mail listákba. Mivel ez egy folyamatos vizsgálat, több gyártó felfedezheti, hogy valzartántermékeik tartalmaznak NDMA-t, és lépéseket tesznek önkéntes visszahívásuk céljából. Arra ösztönözzük a betegeket és az orvosokat, hogy gyakran ellenőrizzék ezeket a listákat a gyógyszerük visszahívási állapotában bekövetkező lehetséges változások tekintetében. A széles körű elérés érdekében folyamatosan frissítjük ezeket az információkat, és a közösségi média platformjainkon keresztül frissítjük a fogyasztókat.

A CDER toxikológusok és vegyészek értékelték a lakosság kockázatát. Július 27-én megosztottuk, amit tudósaink megbecsülni tudtak, az az elméleti kockázat, amelyet a szennyeződés jelenthet a betegek számára. Becsléseink szerint, ha 8000 ember vette négy napig a legnagyobb valzartánadagot (320 mg) az NDMA által érintett gyógyszerektől naponta (annyi ideig, amikor azt hittük, hogy az érintett termékek az amerikai piacon voltak), akkor további egy rákos eset is előfordulhat 8000 ember élete során meghaladja az amerikaiak átlagos rákos arányát. Ez a becslés az NDMA expozíció lehető legmagasabb szintjét képviselte. Ez a kockázat mérőszáma volt a legszélsőségesebb körülmények között. A legtöbb beteg, akinek a valzartán alkalmazása volt kitéve a szennyeződésnek, kevesebb expozíciót kapott, mint ez a legrosszabb eset.

St. Louis-ban az FDA fenntartja a világ bármely szabályozó ügynökségének legfejlettebb gyógyszeripari laboratóriumát. Amint tisztában voltunk bizonyos valzartán gyógyszerek NDMA szennyeződésével, elkezdtük az összes valzartán API és az USA-ban forgalmazott termékek mintáinak gyűjtését. Ugyanakkor tudósaink elkezdtek egy tesztet kidolgozni az NDMA kimutatására és mennyiségi meghatározására a valsartan API-ban. Az NDMA tulajdonságai megnehezítik a megtalálást. Annak megállapítására, hogy a valzartán termékek tartalmazzák-e ezt a szennyeződést, a CDER tudósai most kifejlesztették a gázkromatográfia-tömegspektrometriás (GC/MS) fejtér vizsgálati módszert. Ezt a módszert közzétettük az interneten, hogy a gyártók és a szabályozók segítsék az NDMA felismerését a valsartan API-ban és a táblagépekben.

A ZHP gyártási folyamatairól nyújtott információk alapján úgy gondoltuk (de nem volt bizonyítékunk), hogy a szennyeződés a ZHP API-jának gyártási folyamatában végrehajtott változtatásokból származik. Meg kellett határoznunk a probléma kiváltó okát, és ki kellett értékelnünk a ZHP magyarázatát. A ZHP gyártási folyamatairól és a ZHP idővel végrehajtott változásairól szóló információk kiértékelése után azonosítottuk, hogy folyamatai hogyan vezethettek NDMA jelenlétére az API-jukban.

Pontosabban, bizonyos vegyi anyagokat, feldolgozási körülményeket és gyártási lépéseket magában foglaló körülmények kombinációja az NDMA szennyeződés kialakulásához vezethet. Úgy gondoljuk, hogy ezeket a kockázatokat a gyártási folyamat meghatározott lépésein keresztül vezetik be, ahol bizonyos kémiai reakciókra van szükség a hatóanyag kialakításához. Mielőtt ezt az elemzést elvégeztük volna, sem a szabályozók, sem az iparág nem értette teljes mértékben, hogyan alakulhat ki az NDMA e folyamat során. Még mindig nem vagyunk 100% -ban biztosak abban, hogy ez a probléma kiváltó oka. A teljes megértéshez szükség lesz a valsartan API-k különböző tesztek eredményeinek korrelációjára a különböző folyamatok által, a különböző gyártók által vagy különböző időpontokban alkalmazott különböző lépésekkel. Meg kell határoznunk, hogyan képződhet az NDMA, és miért nem különül el az API-tól a tisztítás során.

Miután megértettük az NDMA szennyeződés előfordulásának módját vagy módjait a gyártási folyamat melléktermékeként, meggyőződünk arról, hogy ezeket a körülményeket kiértékelik az API szintetikus folyamatokban, hogy a jövőben szükség legyen ennek a szennyeződésnek a vizsgálatára, ha fennállt az NDMA kialakulásának veszélye.

Az NDMA a „genotoxikus szennyeződések” nevű osztály egyik vegyülete. Ezek a vegyi anyagok különös aggodalomra adnak okot a globális szabályozók számára, mivel a kábítószer-szennyeződések többségével ellentétben nagyon alacsony szinten képesek ártani. Az FDA a nemzetközi szabályozókkal együttműködve kidolgozta az ilyen szennyeződések kockázatának csökkentésére vonatkozó szabványokat. Meghatározott irányelvek és eljárások vannak érvényben, amelyek megvédik ezeket a kockázatokat.

Az FDA továbbra is javítja eljárásait az ilyen szennyeződési kockázatok elleni védelem érdekében. A valzartánnal kapcsolatos vizsgálatunk során szerzett információkat a felügyeletünk megerősítésére fogjuk használni.

2018 márciusában az FDA útmutatót adott ki a gyártók számára, amely meghatározza azokat a kockázatértékeléseket, amelyekkel a gyártók felhasználhatják a genotoxikus szennyeződések jelenlétének értékelését. Ez egy nemzetközileg összehangolt útmutató, amelyben a szabályozók és az ipar is egyetértett. Bármely genotoxikus szennyeződés kockázatértékelésének végrehajtásához fel kell ismerni, hogy ez előfordulhat a termék gyártása során. Az útmutató meghatározza azokat a feltételeket, amelyek mellett ezek a kockázatok előfordulhatnak, és azokat a lépéseket, amelyeket a gyártóknak meg kell tenniük ezen potenciális szennyeződések tesztelésére.

Az ügynökség régóta érvényes politikája értelmében a gyártóknak tesztelniük kell a szennyeződéseket, amelyek a gyártási folyamataik során esetlegesen bekerülhetnek vagy kialakulhatnak. Áttekintjük ezeket az információkat a termékalkalmazásokban, beleértve a gyártási folyamat megváltoztatására vonatkozó kéréseket is. Robusztus szerves vegyészekből álló csapatokat alkalmazunk az újonnan létrehozott Gyógyszerészeti Minőségi Hivatal részeként, hogy megvizsgáljuk az alkalmazásokat és a hivatkozott információkat, hogy megkeressük azokat a lépéseket - és a gyártási változásokat -, ahol ezek a kockázatok bevezethetők.

Az FDA világszerte ellenőrzi a gyártóüzemeket is, és a jelenlegi, szokásos helyes gyártási gyakorlati ellenőrzések során áttekinthetjük a gyártó nyilvántartását a szennyeződések vizsgálatáról. A nyilvántartások áttekintése azonban a szennyeződés kimutatására szolgáló megfelelő tesztektől függ. A vizsgálatokat annak értékelése alapján választják ki, hogy milyen szennyeződések alakulhatnak ki a gyártási folyamat alapján. Más szavakkal, el kell ismerni, hogy a szennyeződés kockázata fennállhat annak ismerete érdekében, hogy tesztelni kell.

Ezeknek a kockázatoknak a felismerése a gyógyszergyártásban részt vevő kémia mély megértésén és azon elméleti kockázaton alapul, hogy a szennyeződés egy aktív alkotóelem gyártásának elengedhetetlen lépésének mellékterméke lehet. Ha ezeket a szennyeződéseket azonosítják, van mód arra, hogy a gyártási folyamatokat újratervezzék olyan utak megtalálásához, amelyek nem hozzák létre ezeket a melléktermékeket. Mivel nem számoltak azzal, hogy az NDMA ezen a szinten fog bekövetkezni a valzartán API gyártásában, a gyártók nem tesztelték volna. Nem rendelkeznének olyan nyilvántartásokkal, amelyek segítenek azonosítani ezt a kérdést egy ellenőrzés során. Tehát ezt a különleges kockázatot egy ellenőrzés során nem azonosították volna. Ahogy jobban megismerjük az NDMA képződésének kiváltó okát, és kifejlesztjük az NDMA valzartánban vagy más ARB-ben történő kimutatásának módját, biztosíthatjuk, hogy a jövőben megfelelő teszteket végezzenek.

A gyártási folyamatok elemzése alapján most az ARB osztály összes termékét teszteljük annak megállapítására, hogy tartalmaznak-e NDMA-t. Bizonyos esetekben a többi ARB szintézisének lépései hasonlóságot mutathatnak a valzartán szintézisével. Ezek a tesztek addig folytatódnak, amíg nem azonosítunk minden olyan terméket, amely tartalmazhat NDMA-t az ARB osztályban, és ezek már nem állnak rendelkezésre az Egyesült Államokban. És folytatódik átfogó vizsgálatunk, valamint ezen kockázatok enyhítésére és megismétlődésének megakadályozására tett erőfeszítéseink.

Az FDA a ZHP-t is megvizsgálta erre a problémára reagálva, és az ügynökség a jövőben újra megvizsgálhatja a ZHP-t és a valzartán API más gyártóit is. Az FDA együttműködik a vállalatokkal, hogy gyors lépéseket tegyen az elfogadhatatlan mennyiségű NDMA-t tartalmazó termékek eltávolítása érdekében az Egyesült Államok piacáról.

A kezdeti visszahívás kibővült, mára öt olyan gyártó és más vállalat is helyet kapott, amelyek ezeket a termékeket más néven újracsomagolják. Lehet, hogy további termékeket kell visszahívni. Ugyanakkor az FDA azon dolgozik, hogy a betegek hozzáférhessenek a szükséges kezeléshez. Jelenleg a piacon lévő összes valzartán-termék több mint felét visszahívják. De az orvosok ugyanabban az osztályban megtalálhatnak egy hasonló helyettesítő terméket, hogy helyettesítsék azokat a betegeket, akik ezt a gyógyszert igénylik.

Nagyon szorosan együttműködünk a globális szabályozó ügynökségekkel, beleértve az Európai Gyógyszerügynökséget is. Az FDA megalakult munkacsoportja információcserét folytat a szabályozó hatóságokkal a világ minden tájáról, beleértve az ellenőrzési eredményeket, a laboratóriumi vizsgálati módszereket és eredményeket, valamint a probléma okának és a betegekre gyakorolt hatásának tudományos értékelését. Bár nem minden gyártóüzem gyárt gyógyszereket minden ország számára, úgy gondoljuk, hogy ezen információk megosztása létfontosságú a folyamatban lévő nyomozásunk előmozdításához. Lehetővé teszi számunkra, hogy gyorsan kezeljük a felmerülő problémákat az amerikai betegek számára előnyös módon. Ez magában foglalja a többi szabályozó által a vizsgálatok részeként végrehajtott nyomon követési intézkedéseket. Például a nemzetközi szabályozók azonosítottak egy másik API-gyártót, a Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co.-t, amelynek valsartan API-jában az NDMA található. De az FDA megerősítette, hogy az amerikai piacon egyetlen valzartán-termék sem használja ezt az API-t.

Az FDA továbbra is szorosan együttműködik a szolgáltatókkal és a betegekkel az egészségügyi szükségletek kielégítése érdekében.

A visszahívás híre jelentős lakossági visszhangot váltott ki. A fogyasztókat joggal aggasztották. A CDER szakképzett gyógyszerészcsoporttal és ápolókkal rendelkezik, akik egy ingyenes telefonszámot (855-543-3784) kezelnek és e-mailben ([email protected]) válaszolnak a nyilvánosságtól. A visszahívás első híre óta az FDA több mint 6000 megkeresést kapott betegektől, orvosoktól, nővérektől, gyógyszerészektől és akadémikusoktól. Nagyon komolyan vesszük ezeket a kérdéseket, és igyekszünk mindegyikre választ adni. A közvélemény tudni akarja, hogyan lehet biztonságos valzartánt szerezni, mit mondjon gyógyszerészeinek, ha abba kell hagynia a gyógyszerek szedését, és hogyan kell kiszámítani a rák kockázatát, ha több éve szedik az érintett valzartánt. Részben ezek a kérdések késztették az FDA-t az NDMA által jelentett kockázat elemzésére.

Ahogy jobban megismerjük a ZHP által alkalmazott szennyeződést okozó gyártási folyamat körülményeit, ezeket az ismereteket felhasználjuk a benyújtott és az FDA által jelenleg felülvizsgált termékpályázatok értékelésének tájékoztatására. Ezt az információt elterjesztjük az összes gyógyszer gyártója és a tudományos közösség számára, és átértékeljük a gyártóknak szóló meglévő útmutatásainkat. Ezenkívül az NDMA azonosítására kidolgozott vizsgálati módszer segít a gyártási helyszínek értékelésének és ellenőrzésének fontossági sorrendbe állításában. A vizsgálat során összegyűjtött információk jobban megismerik a gyártási folyamatokat, és megerősítik erőfeszítéseinket az Egyesült Államok gyógyszerellátásának biztonságos fenntartása érdekében a betegek számára.

Folyamatban lévő vizsgálatunk mellett tovább folytatjuk a weboldalunk frissítését, részletesen felsorolva az összes visszahívott és nem visszahívott valzartán terméket, valamint tanácsokat adva a betegeknek és az orvosoknak. Teszt eredményeinket is közöljük. Ez egy komoly kérdés, amelyet az FDA vezetése szorosan kezel. A fent leírtak szerint erőteljes erőfeszítéseket teszünk ezen kockázatok értékelésére, a legtapasztaltabb tudósok és klinikusok egy csoportjának vezetésével. Amint folytatjuk az epizód kivizsgálását és új információk kidolgozását, rendszeresen frissítjük a nyilvánosságot. Elkötelezettek vagyunk a valzartánban található szennyeződések kiváltó okainak azonosításában, és lépéseket teszünk a hasonló epizódok jövőbeni előfordulásának kockázatának csökkentése érdekében.