A szekréciós fehérjék transzlációs ellenőrzése az egészségügyben és a betegségekben

Egy tipikus szignálpeptid sematikus bemutatása. A szekréciós fehérjék további szekvenciát tartalmaznak az N-terminálisuk nevű szignálpeptidjüknél vagy szignálszekvenciájuknál. A szekréciós fehérjék N-terminális része, amely szignálpeptidet és egy érett fehérjét tartalmaz, amely a sémán látható. A szignálpeptidek általában tartalmaznak egy rövid pozitív töltésű n-régiót (1–5 aminosavmaradék), amelyet hidrofób domén (h-régió, 7–15 hidrofób aminosav-maradék) és egy c-régió követ, amely a szignálpeptidáz hasítási helyével rendelkezik (3–5 aminosavmaradék). 7 aminosavmaradék). A −3, −1 és +1 aminosavak helyzete látható. A részletekért és a referenciákért lásd a szöveget.

Jelfelismerő részecske (SRP) útja a szekréciós fehérjék célzására az endoplazmatikus retikulum (ER) membránjához. A jelfelismerő részecske egy multiprotein komplex, amely egy nem kódoló RNS-ből (7SL RNS) és hat fehérje alegységből áll, SRP9 (zöld), SRP14 (sárga), SRP68 (narancs), 72 (sötétlila), SRP19 (kék) és SRP54 (piros). Az összes fehérje alegység a körülbelül 300 nukleotid hosszú 7SL RNS-re (világoskék) van összeállítva. Amikor egy szekréciós fehérjét szintetizálnak a riboszómán, az SRP felismeri N-terminális szignálpeptidjét, megköti, ideiglenesen leállítja a transzlációt és a teljes riboszóma-naszcens lánc komplexet (RNC) az ER membránra irányítja. Az ER membránban elhelyezkedő SRP receptor megköti az SRP-RNC komplexet. A receptorral való kölcsönhatások kiváltják a Sec61 transzlokon bekapcsolódását a céltényező (SRP) következetes felszabadulásával. A kialakulóban lévő lánc együtt transzlációval transzlokálódik az ER lumenbe, ahol az új fehérje feldolgozása és módosulása történik.

Az Aberrant Protein Production (RAPP) útvonalának szabályozása. A normális biogenezis során az SRP ko-transzlációs módon működik, mint céltényező a szekréciós fehérjék ER-be történő bejuttatásához. Ha a szekréciós fehérjék szignálpeptidje és az SRP közötti kölcsönhatások megszakadnak az SRP inaktiválása, a céltényező elvesztése vagy a szignálpeptid mutációi miatt, akkor az RAPP aktiválódik, és a szekréciós fehérjék mRNS-je lebomlik [8, 23, 24]. Az SRP alegységeket számok és színek jelölik, az 1. ábra szerint .

A szignálszekvenciák és az emberi betegségek mutációi. a) A mutációk helyei a szignálszekvenciákban és az emberi betegségek lehetséges molekuláris mechanizmusai. (b) A szignálszekvenciák mutációinak grafikus ábrázolása az mRNS szintjén (mRNS stabilitás) és az SRP - naszcens lánc kölcsönhatásokon. Ha egy mutáció a szignálpeptid h-régiójában helyezkedik el, és befolyásolja annak hidrofób tulajdonságait, az az SRP-vel való kölcsönhatások elvesztéséhez és az mRNS-szint csökkenéséhez vezet az RAPP útvonal aktiválásának kiváltásával (piros körök). Ennek az útnak az eredménye a hibás szekréciós fehérjék mRNS-einek lebontása. Ha egy mutáció a szignálpeptid c-régiójában található, és nem gátolja az SRP-vel való kölcsönhatást, és nem vezet mRNS-degradációhoz (kék háromszögek), akkor ez befolyásolhatja a fehérje érését a szignálpeptidáz által történő szétbontás sikertelensége miatt . Felhívjuk figyelmét, hogy a betegséghez nem kapcsolódó jóindulatú mutáció (természetes polimorfizmus) hasonló ábrázolást mutat.