Az intesztinális és szisztémás rotavírusfertőzés patogenezise

A rotavírusok felelősek a jelentős gasztrointesztinális megbetegedésekért, elsősorban a gyermekek rotavírusáért. A rotavírusok a Reoviridae családba tartoznak. A rotavirion köpeny nélküli, komplex, háromrétegű kapszidszerkezettel rendelkezik, amely körülveszi a kettős szálú RNS 11 szegmenséből álló genomot. Hat strukturális fehérje és hat nem strukturális fehérje van, amelyek mindegyike egyedi genomszegmensben van kódolva, kivéve az 5. és 6. nem strukturális fehérjéket (NSP5 és NSP6), amelyeket egyetlen szegmens átfedő olvasási keretei kódolnak. A rotavírus nemzetség szerológiai csoportokra oszlik (A-tól E-ig). Az A – C csoport embereket, és minden csoport állatokat fertőz. Az itt bemutatott összes információ az A csoport vírusfertőzésére vonatkozik.

A rotavírus patofiziológiájának megértése elsősorban állatmodellekből származik. A rotavírusok a nem osztódó, érett enterocitákban replikálódnak a villiák csúcsa közelében, ami arra utal, hogy a differenciált enterociták expresszálják a hatékony fertőzéshez és replikációhoz szükséges tényezőket (13). A rotavírus bélfertőzés súlyossága és lokalizációja állatfajonként és a vizsgálatok között eltérő; a kóros elváltozások azonban szinte kizárólag a vékonybélre korlátozódnak. Különböző állatmodellekben a rotavírus fertőzés gyakorlatilag nincs látható elváltozással; enyhe elváltozások, például enterocita vakuolizáció és veszteség; vagy nagyobb változások, például villus tompulás és kripta hyperplasia. A gyulladás általában enyhe, mint más bél kórokozóké. Ez a patológiai kép arra utal, hogy nincs teljes összefüggés a szövettani elváltozások és a betegség tünetei között.

A ROTAVIRUS DIARRHEA INDUKCIÓJÁNAK JELENLEGI MODELLJE

A hasmenés rotavírus-indukciójának számos kiemelkedő eseményét az 1. ábra mutatja be. Az ábra összeállításához felhasznált adatok többségét állat- és sejttenyésztési rendszerekből származtatták, bár néhány elemet emberben is bemutattak. Számos közelmúltbeli áttekintés foglalkozott a hasmenés kiváltásának sajátos szempontjaival (21–23, 43–45, 50, 52, 67). Ezen áttekintések és a fenti vita alapján egyértelmű, hogy a vírusos és gazda tényezők sokasága befolyásolhatja a rotavírus fertőzését és a betegség termelését. Az alábbiakban összegyűjtöttem, amit jelenleg megértünk ezen tényezők kölcsönhatásáról a rotavírus hasmenésének kiváltásában.

Az NSP4 felszabadulása a fertőzött sejtekből lehetővé teszi a parakrin hatások bekövetkezését a nem fertőzött sejteken (1A. Ábra). Az NSP4 ezekhez a sejtekhez kötődik, specifikus, azonosítatlan receptor (ok) felhasználásával (22), és foszfolipáz C-inozitol 1,3,5-trifoszfát (PLC-IP3) kaszkádot vált ki, amely a Ca 2+ endoplazmatikus felszabadulásával ér véget. retikulum, növelve a [Ca 2+] i. Ha az NSP4 enterocitákra hat, az eredmények egyike a szűk kereszteződések megszakadása, ami paracelluláris permeabilitást eredményez. Ha az NSP4 a kriptasejtekre hat, az ebből eredő [Ca 2+] i növekedés szekrécióhoz vezet a kriptában, amelyet egy Cl-transzporter aktiválása közvetít, ami a hasmenés szekréciós komponensének fokozódását eredményezi. A szekretált NSP4 vagy más, a fertőzött sejtekből felszabaduló effektor molekulák szintén stimulálhatják az ENS-t (1C. Ábra). Valójában az ENS működését blokkoló szerekkel végzett kísérletek azt mutatták, hogy a rotavírus fertőzés szekréciót váltott ki az ENS stimulálása révén. Ez az információ kezdi megvilágítani azt a mechanizmust (mechanizmusokat), amelyek révén viszonylag kevés, a nyálkahártya látható károsodását okozó fertőzött sejt képes hasmenéses reakciót kiváltani.

A DIARRHEA INDUKCIÓ MOLEKULÁRIS ALAPJA

A rotavírus hasmenése multifaktorális, felszívódási és szekréciós komponensekkel rendelkezik, és más komponensekről feltételezhető, hogy a villus ischaemiájához és a bélmozgáshoz kapcsolódnak. Itt bemutatom a releváns adatokat az egyes komponensek indukciójáról (a hivatkozások szelektívek és szemléltető célokra).

Villus ischaemia. Bár a rotavirusszal fertőzött egerekben a bélhám károsodása minimális, néhány vizsgálatban villus ischaemiát figyeltek meg (58, 70). Azt javasolták, hogy hasmenés következhet be egy ismeretlen vazoaktív anyag vírus által kiváltott felszabadulásából a fertőzött hámból, ami helyi villus ischaemiát és későbbi enterociták funkcionális károsodását okozhatja (59). A villus ischaemiát azonban más állatmodellekben nem figyelték meg, így ennek a megfigyelésnek a jelentősége továbbra sem ismert.

Bélmozgás. Néhány hasmenéses fertőzésnél a bélmozgás jelentősen megnő. A rotavirus fertőzésben a béltranzit ideje lecsökken, ami fokozott motilitásra utal (50). Az ENS általában szabályozza a mozgékonyságot, de a mozgás molekuláris stimulátora nem ismert. Bármelyik fent említett ENS-stimulátor lehet.

Összefoglalva, a rotavírus hasmenése egyértelműen többkomponensű betegség. Jó bizonyíték van a felszívódási és szekréciós komponensekre. Ezen betegségkomponensek mediátorai a primer sejtkárosodástól a szekretált vírusos enterotoxikus peptidig és a vírus által kiváltott kölcsönhatásig terjednek az ENS-szel.

RENDSZERES FERTŐZÉS ROTAVIRUSZAL

L. M. Kraft a rotavírus fertőzés korai tanulmányainak egy részét elvégezte, a csecsemő egerek vírusának járványos hasmenését (EDIM) használva, mielőtt azt rotavírusnak ismerték volna el (1). Fontos, de alulértékelt szempontja ennek a munkának az, hogy a rotavírus a fertőzött egerek testében terjedt el az orális fertőzést követően (39, 40, 41). 72 órával a fertőzés után fertőző EDIM-et találtak a tüdőben, a májban, a lépben, a vesében, a hólyagban, az agyban és a vérben. Mivel az EDIM-t kimutató szervek nagy része vaszkuláris, általában azt feltételezték, hogy a szövetekben a vírus tükrözi a vér jelenlétét.

Állatmodellekben a rotavírusokról azt is dokumentálták, hogy az orális fertőzés után a bélen túlra is terjednek. Az egérmodellben a terjedési helyek közé tartozik a lamina propria, Peyer foltjai, a mesenterialis nyirokcsomók, a tüdő, a máj, a vese és az epevezeték (13). Az A csoport rotavírusai kimutatták, hogy egerekben biliaris atresiát váltanak ki, de ez a rendszer intraperitoneális, és nem orális inokulációt igényel (15). Az egéren átesett extraintesztinális terjedés legrészletesebb vizsgálata az orális oltást követően terjedt a májba.

A máj, mint a szisztémás fertőzés helye. A vírus terjedését orálisan fertőzött egerekben tartósan fertőzött SCID egerekben mutatták ki, ahol diffúz hepatitist figyeltek meg. A májból fertőző vírust izoláltak, és a túlélő egereknél krónikus májbetegség alakult ki (64, 75). Fertőző vírust találtak a normál egerek májában is, bár a hepatitis kevésbé volt súlyos és spontán megszűnt (75). A vírus májba történő terjedését és a hepatitis kialakulását vírustörzsfüggőnek írták le. Ezeket az eredményeket támasztották alá tenyésztett humán hepatoma (HepG2) sejtek vizsgálata, ahol egyes vírusok teljes fertőző ciklusokra voltak képesek, mások pedig nem (37, 63). A vírusgenom 4. szegmensével elkülönített HepG2 sejtek megfertőzésének törzsspecifikus képessége, amely a VP4 külső kapszid tüskefehérjét kódolja (36, 63). A későbbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a HepG2 sejtekben nem képesek szaporodni vírusok kevésbé hatékonyan léptek be, de a fertőzés abszolút blokkolása az intracelluláris replikációs ciklus késői szakaszában következett be (S. Jafar és R. F. Ramig, nem publikált adatok).

Az itt bemutatott eredmények azt mutatják, hogy az antigenemia szinte univerzális esemény gyermek- és állatmodellekben (1. táblázat). Állatokban az antigenémiát átmeneti virémia kísérte, amit a fertőző vírus jelenléte igazolt gyakorlatilag az összes vizsgált állat szérumában. Míg a gyermekeknél a virémia még nem bizonyított a fertőző vírus szérumban való kimutatásának hiánya miatt, valószínűnek tűnik, hogy a virémia gyermekeknél is előfordul. Ez a virémia mechanizmust biztosíthat a perifériás szövetek vírussal történő elvetésére a rotavírusfertőzés során, és figyelembe veheti a rotavírusfertőzéssel összefüggő szisztémás következmények jelentését. Ezek az adatok azonban arra is utalnak, hogy a virémia szisztémás következményei ritkák, mivel például az egerek és a patkányok 100% -a virémiás (4; Crawford et al., 8. Nemzetközi Szimpózium a kettős szálú RNS vírusokról), de csak kb. Az egerek százaléka májfertőzést tapasztal ugyanazon vírustörzs szájüregi fertőzése után (54, 55).

Rotavirus antigenemia és viremia különböző gazdaszervezetekben

ZÁRÓ MEGJEGYZÉSEK

A rotavírusok természetesen megfertőzik az enterális traktust, és hasmenéses megbetegedést okoznak gyermekeknél és fiatal állatoknál. A rotavírus hasmenésének kórélettana egyértelműen multifaktorális. A hasmenésnek van egy felszívódási összetevője, amely a bél hámjának vírusfertőzés által okozott elsődleges károsodásával és egy szekretált vírusos enterotoxin (NSP4) hatásával tűnik összefüggésben. A hámra megfigyelt hatások elsősorban a hám Ca2 + diszregulációjára vezethetők vissza. Úgy tűnik, hogy a rotavírus hasmenésének szekréciós összetevője az ENS stimulálásából származik. Az ENS aktiválási módja nem világos, de történhet szekretált NSP4-en keresztül, vagy a fertőzött hámsejtekből felszabaduló kemokinek és egyéb tényezők révén. Úgy tűnik, hogy a hasmenés szekréciós komponense a szekréciós kriptasejtek Ca 2+ diszregulációjából ered. Sokat tanultunk a rotavírus hasmenéses betegségének összetevőinek molekuláris biológiájáról, de még nagyon sok munka vár még a rotavírus hasmenés indukciójának teljes megértésére.

Az elmúlt években megújult az érdeklődés a rotavírus iránt az extraintesztinális szövetekben. Úgy tűnik, hogy ennek a terjedésnek egy része a vírusos tényezőktől függ, de a terjedés más komponensei kapcsolatban lehetnek a virémiás gazdákkal. Nem világos, hogy a virémia valamilyen módon összefügg-e a hasmenéses betegséggel. Fontos meghatározni, hogy a rotavírus szisztémás fertőzése felelős-e vagy szerepet játszik-e a rotavírussal jelenleg nem összefüggő klinikai szindrómákban.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Köszönöm Robert O. Heuckeroth-nak, hogy engedélyezte publikálatlan műveinek használatát (1C. Ábra, 1. betétlap), valamint M. D. Gershonnak (1B. Ábra) és L. Svenssonnak (1C. Köszönetet mondok a Baylori Orvosi Főiskola munkatársainak, S. Crawfordnak, S. Bluttnak, M. Connernek, M. Estesnek, E. Mosselnek és B. V. V. Prasadnak a hasznos beszélgetésekért és a kézirat kritikai felülvizsgálatáért.

A szerző laboratóriumának munkáját a RO1-AI16687 és a T32-AI07471 Országos Egészségügyi Intézet támogatta.