Az LDL-koleszterinszint csökkentésének hatásai a vesebetegség progressziójára

  • Keresse meg ezt a szerzőt a Google Tudósban
  • Keresse meg ezt a szerzőt a PubMed oldalon
  • Keresse meg ezt a szerzőt ezen a webhelyen
  • Levelezés céljából: [email protected]

Absztrakt

A CKD 10 felnőttből körülbelül 1-et érint, és a szív- és érrendszeri betegségek, az ESRD és a halál fokozott kockázatával jár. 1 A CKD-ben szenvedő betegek csak kisebb része jut át ​​ESRD-re (mert a legtöbb beteg először meghal), de az ESRD-vel összefüggő morbiditás és mortalitás jelentősen megnövekedett kockázata, 2 az életminőségre gyakorolt ​​hatásával együtt 3 és az egészségügyi ellátás költségeivel együtt, 4 a megelőzését nagyon kívánatosá teszi. Bár a renin-angiotenzin rendszer gátlása lassítja a proteinurikus nephropathiák progresszióját, 5,6 további terápiákra van szükség, amelyek biztonságosan késleltetik a CKD progresszióját.

ldl-koleszterinszint

Kísérleti vizsgálatok szerint a lipidek hozzájárulhatnak a vesebetegség progressziójához. 7 A randomizált vizsgálatok korábbi metaanalízisei (amelyekben CKD-t nem szenvedő és az eGFR enyhe csökkenésével járó betegek vettek részt) azt mutatták, hogy az LDL-koleszterinszint csökkentése évente körülbelül 1 ml/perc-rel csökkentheti a glomeruláris szűrés elvesztésének ütemét. 8,9 Ezekben a vizsgálatokban azonban nem vettek részt előrehaladott CKD-s (azaz 3B vagy magasabb stádiumú) betegek, akik jellemzően gyorsabban haladnak, mint a korábbi stádiumban levők, akik között hasonló arányos hatás miatt az ESRD érdemben késhet.

A szív és a vese védelmének vizsgálata (SHARP) kimutatta, hogy az LDL-koleszterinszint csökkentése szimvasztatinnal (20 mg) és ezetimibével (10 mg) a CKD-ben szenvedő betegeknél biztonságosan csökkenti a nagyobb érelmeszesedéses események előfordulását 10, és lehetőséget ad a az LDL-koleszterinszint csökkentése a vesebetegség progressziójában.

Eredmények

Összesen 6245 résztvevő nem volt dializálva abban a pontban, amikor randomizálták őket szimvasztatinra és ezetimibre a placebóval szemben (1. ábra). Ebbe a csoportba 10 beteg került (5 beteg kapott szimvasztatint és ezetimibet, és 5 beteg placebót kapott), akiket eredetileg csak szimvasztatinra randomizáltak, és vesetranszplantációt kaptak, mielőtt a szimvasztatin és ezetimib és a placebó után újból elrendelték őket (kivéve 2 beteget, akiket publikáció után azonosítottak) a fő vizsgálati eredmények közül 10-en dializáltak az újrarendezés előtt). Mind a 6245 beteg közül a kiindulási jellemzők jól egyensúlyban voltak a randomizált kezelések között (1. táblázat, 1. kiegészítő táblázat). 6027 (97%) központilag mért kreatininszintű beteg közül az átlagos eGFR 27 (SD = 13) ml/perc/1,73 m 2 volt, 3784 (63%) betegnél volt 4 vagy 5 stádiumú CKD (azaz eGFR 2). 5572 (89%) beteg közül, akiknek központilag mért vizelet-albumin-kreatinin arány (ACR) volt, 2357 (42%) beteg makroalbuminuria volt (ACR> 34 mg/mmol). A vesebetegség leggyakoribb okai a hipertóniás nephropathia vagy a renovascularis betegség (22%), a GN (18%), a diabéteszes nephropathia (15%) és a cisztás vesebetegség (11%) voltak.

Próba profil és a résztvevő folyamatábrája.

A kiindulási jellemzők a kezelés elosztása szerint 6245, randomizálás nélkül nem dializált beteg között

A túlélő betegek körében a követés medián időtartama 4,8 év volt. A megfelelés meghatározása szerint az ütemezett szimvasztatin plusz ezetimibe vagy placebo tabletta legalább 80% -át az előző követés óta bevették. A vizsgálat középpontjában 2038 (73%) szimvasztatint és ezetimibet kapó beteg továbbra is megfelelő volt, vagy nem tanulmányozott statint szedett, míg placebót kapó 215 (8%) beteg nem tanulmányozott statint szedett (2. táblázat). Ennélfogva a két randomizált kar közötti átlagos különbség a szimvasztatint és ezetimibet vagy nem tanulmányozott statint szedő arányban 65% volt. Az átlagos LDL-koleszterin különbség ugyanabban a pontban 0,96 (SEM = 0,02) mmol/l volt.

A szimvasztatin és ezetimib vagy statisztin nélküli statin átlagos felhasználása 6245, randomizálatlan dialízis alatt nem álló beteg között, és a plazma LDL-koleszterin átlagos változása a kiindulási értékhez képest a követési időszak szerint

A követési időszak alatt 1057 (33,9%) résztvevő osztotta ki a szimvasztatint és az ezetimibet az ESRD-hez képest, míg 1084 (34,6%) beteg placebót kapott (arányarány [RR], 0,97; 95% konfidencia intervallum [95% CI], 0,89 1,05; P = 0,41) (2. ábra). A szimvasztatin és ezetimibe allokációja nem járult együtt az előre meghatározott másodlagos vesekimenetek egyikének kockázatának jelentős csökkenésével: ESRD vagy bármilyen okból bekövetkező halál (RR, 0,97; 95% CI, 0,90–1,04; P = 0,34) vagy ESRD vagy a kiindulási kreatinin megduplázása (RR, 0,93; 95% CI, 0,86–1,01; P = 0,09).

A szimvasztatin és ezetimib allokációjának hatása a vese kimenetelére randomizált módon nem dializált, 6245 beteg körében.

A SHARP várhatóan nem rendelkezett elegendő statisztikai erővel ahhoz, hogy megbízhatóan megbecsülhesse a kezelés hatásait adott klinikai körülmények között, ezért az alcsoport-elemzéseket csak tercier értékelésként tervezték. Nem volt bizonyíték arra, hogy a szimvasztatin és az ezetimib allokációjának az ESRD-re (vagy más vesekimenetelekre) gyakorolt ​​arányos hatása különbözött volna a CKD különböző stádiumú résztvevői között (3. ábra, 1. és 2. kiegészítő ábra), vagy a résztvevők által meghatározott más alapszintű jellemzők tartománya a többszörös teszt elszámolása után (1–4. kiegészítő ábra).

A szimvasztatin és ezetimib allokációjának hatása az ESRD-re a kiindulási eGFR alapján 6245, randomizálatlanul nem dializált beteg között. MDRD, Az étrend módosítása vesebetegségben.

A szimvasztatin és ezetimib allokációjának hatása az eGFR éves csökkenésére 5037 olyan beteg körében, akik nem randomizáltak randomizálva, legalább három utólagos eGFR-rel

A szimvasztatin és ezetimib elosztásának hatása az eGFR változásának sebességére 5037 olyan beteg között, akik nem randomizáltak dialízist randomizálva, legalább három utólagos eGFR-rel kezdve (A) eGFR és (B) albuminuria szerint.

A kezelés proteinuriára és akut-krónikus veseelégtelenségre gyakorolt ​​hatásainak feltáró elemzését is elvégezték. 3022 olyan beteg között, akik nem kezdték meg a dialízist és vizeletmintát szolgáltattak a vizsgálat közepén, nem volt szignifikáns különbség a vizelet ACR geometriai átlagában (szimvasztatin és ezetimib, illetve placebo: 168 [SEM = 8,4] mg/g, szemben 154 [SEM = 7,7] mg/g; P = 0,20). A szimvasztatin és az ezetimib közötti allokáció nem társult az akut-krónikus veseelégtelenség kockázatának csökkenésével (209 [6,7%] szemben 231 [7,4%]; RR, 0,91; 95% CI, 0,75–1,09; P = 0,30 ).

Vita

A véletlenszerűen dializált CKD-vel rendelkező 6245 résztvevő közül az LDL-koleszterin körülbelül 1 mmol/l-rel történő csökkentése a szimvasztatin és az ezetimib mellett körülbelül 5 évig nem volt szignifikáns hatással a vesebetegség előrehaladására ESRD-re, vagy az ESRD másodlagos, előre meghatározott eredményeire vagy bármilyen ok, vagy ESRD vagy a kiindulási kreatinin megduplázódása. Ezeket a megállapításokat alátámasztja, hogy nincs szignifikáns hatás az eGFR csökkenésének statisztikailag érzékenyebb ütemére. Az alcsoport-elemzések nem azonosítottak egyetlen olyan résztvevőtípust sem, amely a jelek szerint nagyobb (vagy kevesebb) haszonnal járt volna a teljes eredményhez képest.

A SHARP az LDL-szint csökkentésének legnagyobb vizsgálata előrehaladott CKD-ben szenvedő betegeknél. Több mint 2000 ESRD esemény mellett kiváló statisztikai erővel (> 90%) volt képes kimutatni a 15% -os arányos csökkenést, és jó erővel (> 80%) az ESRD előfordulásának mérsékeltebb, 10% -os csökkenésének kimutatására. Ezért ezek az adatok a rendelkezésre álló legmegbízhatóbb adatok annak értékelésére, hogy az LDL-koleszterinszint csökkentése megőrzi-e a veseműködést. A SHARP-t azonban nem arra tervezték, hogy összehasonlítsa az LDL-koleszterinszint és a szimvasztatin csökkentésének hatásait a szimvasztatin és ezetimib kombinációjának LDL-koleszterinszint-csökkentésével (és ennek statisztikai ereje nem volt elegendő ahhoz, hogy ezt megbízhatóan megtehesse).

A SHARP-ban az ESRD-t elérő betegek közel felének eGFR-je randomizálás alatt 15 ml/perc/1,73 m 2 alatt volt, és az ilyen betegeknél az ESRD-ig eltelt idő mediánja csak körülbelül 1 év volt. Ezért az LDL-koleszterinszint csökkentésének a vesefejlődés patofiziológiájára gyakorolt ​​hatásának kevés ideje volna megnyilvánulni az ilyen betegek körében. Ismeretes, hogy a sztatinok előnyei a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében arányosan alacsonyabbak a kezelés megkezdésének első évében12, és ezért, ha a hatásmechanizmus hasonló volt (amint azt a laboratóriumi kísérletek 7 sugallják), akkor az ESRD-k közül sok a SHARP-ban nem biztos, hogy a vizsgálati kezelés által módosítható volt. A kiindulási értéknél azonban nem volt szignifikáns tendencia a kezelés hatása a CKD stádium szerint.

A SHARP résztvevőket olyan országokból is toborozták, ahol az egészségügyi ellátás spektruma széles, és különösen az RRT előfordulása jelentősen változik. 13 Néhány vesebetegségben elhunyt résztvevőnek elképzelhető, hogy felajánlották az RRT-t, ha másutt kezelték volna egészségügyi ellátásukat. Azonban az ESRD kockázatának kitett 6245 beteg közül csak 134 (2%) beteg halt meg vesebetegségben, mielőtt elérte az ESRD-t, és a kezelés semmilyen hatást nem mutatott az ESRD vagy a halál kimenetelére.

Ezek a tényezők valószínűleg nem befolyásolták az eGFR változásának statisztikailag érzékenyebb értékelését. A SHARP-ban a szimvasztatin és az ezetimibe allokációja nem szignifikáns 0,17 (SEM = 0,10) ml/perc/1,73 m 2/év csökkenést eredményezett az eGFR változásának ütemében. Ez az eredmény nincs összhangban az 1,22-es (95% CI, 0,44–2,00 ml/perc/év) becsléssel, amelyet egy sokkal kisebb randomizált vizsgálatok 9 korábbi metaanalíziséből adtak (de kompatibilis egy kisebb hatással). Bár a kreatinin mérésére a lokális helyeken számos vizsgálati módszert alkalmaztak, és az ilyen vizsgálatok a vizsgálat során megváltozhattak, a randomizálás kiegyenlítette volna az esetleges különbségeket (valamint azokat a számtalan tényezőt, amelyek ismerten befolyásolják a GFR becsléséhez használt egyenletek megbízhatóságát), minimalizálva az ebből fakadó torzítást. 14

A klinikai gyakorlatban az egyén eGFR-je az idő múlásával lineáris módon nem változhat. 15 A kezelésnek az eGFR csökkenésének átlagos ütemére gyakorolt ​​hatásának értékelése félrevezető lehet, ha az eGFR határozottan nemlineáris módon változik. A SHARP-ban azonban erre kevés bizonyíték volt: amikor a betegeket a vizsgálat során kapott kreatinin-mérések száma alapján stratifikálták, mindkét csoportban mindkét csoportban erős lineáris összefüggéseket figyeltek meg a növekvő követéssel.

A SHARP kimutatta, hogy az LDL-koleszterinszint csökkentése CKD-s betegeknél csökkenti a lényegesen megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatukat, és ezért már jó jelzés van az LDL-koleszterinszint csökkentésére a legtöbb CKD-s betegben (stádiumtól függetlenül). A vese progressziójának jelentős előnyének hiánya nem befolyásolja ezt a stratégiát, és a veszély hiánya megnyugtató. Következésképpen az LDL-koleszterinszint-csökkentő terápiát javallt előrehaladott CKD-s betegeknél az ateroszklerotikus betegség megelőzésére, a vesebetegség progresszióját azonban nem.

Tömör módszerek

Trial Design és résztvevők

A tanulmány céljairól, tervezéséről és módszereiről korábban beszámoltunk. 10,11 40 éves vagy annál idősebb betegek voltak jogosultak a részvételre, ha CKD volt, és korábban több mint 150 szérum vagy plazma kreatininszint mérés volt férfiaknál legalább 150 μmol/l (1,7 mg/dl) vagy 130 μmol/l (1,5). mg/dl) nőknél, függetlenül a dialízis alkalmazásától. A betegek szűrővizsgálaton vettek részt, ekkor ellenőrizték a kórtörténetet és az egyéb alkalmassági feltételeket, és írásos tájékozott beleegyezést kaptak. A vizsgálatot a ClinicalTrials.gov webhelyen regisztrálták (NCT00125593 és ISRCTN54137607). Az etikai jóváhagyást minden tanulmányi helyszínen megszerezték a beiratkozás előtt.

Statisztikai elemzések

A fő, előre meghatározott vesekimenet az ESRD volt, amelyet a fenntartó dialízis vagy a vesetranszplantáció megkezdésének definiáltak. 11 Az előre meghatározott kiegészítő vesekimenet az ESRD vagy bármely okból bekövetkezett halál és az alapszintű kreatinin megduplázódásának összesített eredménye volt. Azt is előírták, hogy feltárják a szimvasztatin és az ezetimib hatását az eGFR változásának sebességére. Az akut-krónikus veseelégtelenségről a kutatók súlyos nemkívánatos eseményként és nem előre meghatározott kimenetelként számoltak be.

Az elemzéseket a randomizálás időpontjától kezdve a szimvasztatin és ezetimib vagy placebo kezdéséig végezték, így azoknál a betegeknél, akiket kezdetben napi 20 mg szimvasztatinnal osztottak ki, az újrarendezés előtt bekövetkezett eseményeket csak a kiindulási jellemzők frissítésére használták fel. Minden elemzést az elv kezelési szándékának megfelelően végeztünk.

Közzétételek

A szív és a vese védelmének vizsgálatát (SHARP) a tanulmány fő finanszírozójától (Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals) függetlenül kezdeményezték, hajtották végre és értelmezték. Az Oxfordi Egyetem részét képező Klinikai Trial Service Unit és Epidemiological Studies Unit személyzeti politikája szerint nem fogadnak el honoráriumot vagy tanácsadási díjat.

Köszönetnyilvánítás

A legfontosabb elismerés a szív- és vesevédelem vizsgálatának (SHARP) résztvevőinek és a helyi klinikai központ munkatársainak, a regionális és országos koordinátoroknak, az irányítóbizottságnak és az adatfigyelő bizottságnak szól.

A tanulmányt a Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals finanszírozta, az Ausztrál Nemzeti Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanács, a British Heart Foundation és az Egyesült Királyság Orvosi Kutatási Tanácsának további támogatásával.

A fő finanszírozási forrás (Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals) részt vett a próba tervezésével kapcsolatos kezdeti megbeszéléseken, két nem szavazó megfigyelőt közreműködött az irányítóbizottságban, és joga volt véleményt fűzni a vizsgálati jelentésekhez (de nem igényeltek változtatásokat). Nem vett részt adatgyűjtésben, elemzésben, értelmezésben, jelentések megírásában vagy a közzététel céljából benyújtandó döntésekben, és nem kapta meg a tárgyalási adatbázis leplezetlen másolatát. Az író bizottság teljes felelősséget vállal a cikk tartalmáért. Minden tag hozzájárult az adatok összegyűjtéséhez és elemzéséhez, valamint a kézirat elkészítéséhez. Minden munkatársnak lehetősége volt hozzájárulni az eredmények értelmezéséhez és a kézirat elkészítéséhez.