Az elhízás sejtes forgalmi dugója

A zsírhormont, a leptint egykor elhízás csodaszernek gondolták, de a valóság összetettebbnek bizonyult. A leptin a zsírsejtek által kibocsátott jel, amely megmondja az agynak, mikor kell abbahagyni az étkezést, és kezdetben ígéretet mutatott az egerek elhízásának kezelésében. De most már ismert, hogy az elhízott embereknek valójában magas a leptinszintjük - agyuk csak süket lesz a jelére. Ezt a leptinrezisztenciának nevezett állapotot bonyolultabbnak bizonyult megérteni és leküzdeni. Szuper méretű: Az elhízott egerek sejtjein belül a fehérje forgalmi dugók csökkentése segít a fogyásban, amikor leptinnel, étvágycsökkentő hormonral is kezelik őket.

A Harvard Medical School kutatói által a Sejtmetabolizmusban megjelent új tanulmány megállapítja, hogy a leptin-rezisztencia az agysejtek fehérjetermelő részének forgalmi dugójának következménye lehet: az endoplazmatikus retikulumnak (ER) nevezett szerkezet, ahol fehérjék jönnek létre, hajtódnak össze, és elküldte a cella más részeire.

Umut Ozcan vezető szerző, a Bostoni Gyermekkórház kutatója elmagyarázza, hogy a sejtek süketekké válnak a leptinre, ha a fehérjetermelés rosszul alakul ki - ezt az állapotot ER-stressznek hívják. "Ha nagyobb a kereslet, mint amennyit az ER képes kezelni, a fehérjék aggregálódni kezdenek" - mondja. Bizonyos kémiai jelek szintén lassíthatják a termelést, ugyanezt a hatást hozva létre. Az ER stressz arra készteti a sejtet, hogy kémiai jeleket adjon ki, hogy megpróbálja helyrehozni a helyzetet - ezt a folyamatot nevezzük kibontakozott fehérjeválasznak -, és ha az állapot szélsőségessé válik, a sejt végül meghalhat.

Ne elégedj meg a történet felével.
Fizetési fal nélküli hozzáférés a technológiai hírekhez itt és most.

Az MIT Technology Review intelligens és független szűrőt biztosít a technológiával kapcsolatos információk áradatához.

Ozcan korábban egyes testszövetekben az ER stresszt összekapcsolta a 2-es típusú cukorbetegséggel és az inzulinrezisztenciával, ami arra késztette őket, hogy megvizsgálják, köthető-e ugyanaz az állapot az elhízáshoz. A csapat felfedezte, hogy a magas zsírtartalmú étrendet fogyasztó egereknél az ER stressz jelei mutatkoztak a hipotalamuszban, az agy fő régiójában, amely a leptintől érkező jeleket fogadja. A kutatók ezután töröltek egy fehérjét a normál egerek hipotalamuszából, amely károsította az ER működését és sebezhetővé tette a sejteket az ER stressz hatására. "Ezek az egerek erősen leptinrezisztenssé váltak és elhízni kezdtek", amikor magas zsírtartalmú étrendet fogyasztottak, mondja Ozcan.

Továbbá a kutatók azt találták, hogy az elhízott egerekben az ER stressz enyhítése elősegítheti a leptin szignalizáció helyreállítását és az elhízás enyhítését. Két FDA által jóváhagyott gyógyszert használtak, amelyekről kimutatták, hogy ellensúlyozzák az ER stresszt, és jelenleg cisztás fibrózis és neurodegeneratív betegségek kezelésére szolgálnak. Ezek a gyógyszerek, az úgynevezett PBA és TUDCA, „kémiai chaperonok”: molekulák, amelyek növelik az ER fehérjehajtogatási képességét. A magas zsírtartalmú étrendben élő egereket először 10 napon át az egyik vegyszeres kaperonnal kezelték, majd naponta leptinnel kezelték. Ez a kezelés arra késztette az egereket, hogy kevesebbet egyenek, és testsúlyuk 16 és 19 százaléka között fogyjanak, elsősorban zsírként.

"Jelenleg valóban nem ismerjük azokat a pontos mechanizmusokat, amelyek ER-stresszt okoznak az elhízásban és a magas zsírtartalmú étrendben" - mondja Ozcan. Csapata most azon dolgozik, hogy megértse, hogy az ER stresszből fakadó jelek hogyan süketítik az agysejteket a leptinre, azzal a céllal, hogy olyan gyógyszereket fejlesszenek ki, amelyek hatékonyabban kisiklják a folyamatot, mint a két tesztelt gyógyszer.

Úgy véli, hogy más tudósoknak meg kell kezdeniük annak vizsgálatát, hogy az engedélyezett kémiai chaperonok ugyanolyan előnyökkel járhatnak-e az emberekben. Ha igen, ez támogathatja azt az elképzelést, hogy a leptint elhízás kezelésként alkalmazzák egy olyan gyógyszerrel együtt, amely segíti a testet annak felhasználásában. Ez már régóta az Amylin Pharmaceuticals reménye, egy olyan vállalat, amely klinikai vizsgálatokat végzett a leptinnel egy másik típusú gyógyszerrel kombinálva a leptin érzékenységének növelése érdekében.

Horvath Tamas, a Yale Egyetem idegtudósa, aki az agyban is tanulmányozza a leptint, szerinte az ER stressznek van értelme részt venni a leptin cselekedeteiben. A leptin szintje a táplálékfelvétellel nő, magyarázza, és a bejövő energia kezelésének módjai között szerepel új struktúrák építése vagy a régiek cseréje. Az ER a sejt újépítésének elsődleges helyszíne, így a megnövekedett leptin jelzés „túlépítéshez” vezethet, és az ER végül túlterhelődik, ha túl sok építési projekt indul.

Horvath azonban úgy véli, hogy az ER stressz természetes reakciójának blokkolása és a sejt növekedésre és termelésre való ösztönzése hasonló a pénzügyi buborék létrehozásához: ez csak összeomláshoz vezet. "Ahelyett, hogy beavatkozna az ER stresszébe, be kell avatkozni a kalóriabevitelbe" - mondja. "Ez volt az egyetlen bizonyított módszer az egészség és a hosszú élettartam gondozására."