Az ösztrogének endokrin szerepe az emberi férfi csontvázon

Vincenzo Rochira

1 Endokrinológiai egység, Modenai Egyetem és Reggio Emilia Biomedicinális, Metabolikus és Idegtudományi Tanszék, Via P. Giardini 1355, 41126 Modena, Olaszország

2 Azienda USL di Modena, Nuovo Ospedale Civile Sant'Agostino Estense (NOCSAE), Via P. Giardini 1355, 41126 Modena, Olaszország

Kara Elda

1 Endokrinológiai egység, Modenai Egyetem és Reggio Emilia Biomedicinális, Metabolikus és Idegtudományi Tanszék, Via P. Giardini 1355, 41126 Modena, Olaszország

Cesare Carani

1 Endokrinológiai egység, Modenai Egyetem és Reggio Emilia Orvostudományi, Anyagcsere- és Idegtudományi Tanszék, Via P. Giardini 1355, 41126 Modena, Olaszország

Absztrakt

1. Bemutatkozás

Az emberi férfiakban a tesztoszteron (T) és az ösztradiol (E2) a fő keringő nemi szteroid, amely a csontszövetre hat. Az első a herében található Leydig sejtekből származik, míg az utóbbi az androgének aromatáz enzimes komplexével történő aromatizálásából származik [1]. Az aromatáz a CYP19A1 gén által kódolt citokróm P450 enzim, amely kulcsszerepet játszik az ösztrogén bioszintézisében: katalizálja az Δ 4 -androstenedion ösztronná, a Té pedig E2-vé alakulását [2, 3]. Az aromatáz széles körben expresszálódik számos szövetben, például here (Sertoli és Leydig sejtek), petefészek (granulosa sejtek és luteális corpus), agy (beleértve a hipotalamust is), szőrtüszők és fibroblasztok [2, 3]. A zsírszövet expresszálja az aromatázt is, és fontos ösztrogénforrás, főleg férfiaknál [1–4]. A férfiaknál az E2-et elsősorban a herék, másodsorban a zsírszövetek termelik [2–4]. Az ösztrogének biológiai hatásait a nukleáris receptorok családjába tartozó receptoruk (ER) közvetíti, és a mai napig két különböző ER-t azonosítottak: ER-α és ER-β [5]. Az ösztrogén hatásának további nongenomikus útját írták le, amely valószínűleg magában foglalja az ER plazmamembrán interakcióját [6, 7].

A férfi veleszületett ösztrogénhiány állati [8, 9] és humán [10, 11] modelljei új forgatókönyvet kínáltak a férfiak hímcsontjára, valamint a férfiak több szervére és szövetére gyakorolt ösztrogénhatások jobb megértéséhez [12–14]. Az ösztrogének mindezen fiziológiai hatásait a férfiaknál sokáig figyelmen kívül hagyták (áttekintést lásd [13]). A múltban az ösztrogént tévesen is elengedhetetlennek tartották a blasztociszta beültetéséhez [15], és a veleszületett ösztrogénhibák állítólag összeegyeztethetetlenek az élettel [10, 11]. A veleszületett ösztrogénhibák első eseteinek felfedezése emberekben lehetővé tette annak megértését, hogy az aromatázhiány az aromatáz enzim komplexet kódoló gén mutációinak köszönhető, ami mind az ösztrogén szintézisének, mind a hatásának hiányához vezet, míg az ösztrogén rezisztencia az az ösztrogén receptorokat kódoló gének és ösztrogénhatásokkal szembeni rezisztenciához vezetnek még keringő ösztrogének jelenlétében is [10, 11].

Ez az áttekintés az ösztrogének emberi hímcsonton betöltött szerepére összpontosít minden olyan csontvázfiziológiai esemény szerint, amely in vivo a férfiak különböző életszakaszaiban fordul elő. A pubertás férfiaknál a T és E2 növekedése fokozatosan kiteszi a csontot a nemi szteroidok számára, ezáltal lehetővé téve számukra, hogy a növekvő csontvázra hatjanak. A nemi szteroidok módosítják az éretlen csont fejlődésének módját méretük, felépítésük, csontásványi sűrűségük (BMD) és arányaik tekintetében, egészen a csontváz végső éréséig. A csúcs csonttömeg elérése után az ösztrogének továbbra is befolyásolják a csont átalakulását felnőttkorban, a keringő E2 csökkenése közvetlenül korrelál a felnőttkori csontvesztéssel az öregedő életig.

2. Ösztrogénhatások a csontra a korai és a késői pubertás között

Csecsemőkorában még a férfi gyermekeknél is nagyon alacsony ösztrogénszint kering a vérben, de valódi fiziológiai jelentőségük nem ismert [16]. A pubertás korú fiúknál, akiknél genitális Tanner 1. stádium volt, az E2 szérum, az arany standard folyadékkromatográfiás tandem tömegspektrometriával (LC/MS/MS) mérve, egészséges kontrollokban és elhízott fiúkban 0,5–1,0 és 1,9 pg/ml között kezd növekedni, illetve [17, 18]. Jó leegyszerűsítésnek tekinthető, hogy a fejlődő csontváz nem érinti az ivarérettség előtti ösztrogének hatását a férfi magzatokban és a gyermekekben, jóllehet ez egy rosszul vizsgált kutatási terület (1. táblázat).

Asztal 1

Az ösztrogének szerepe a férfi csonton az egész életen át.

Életszakaszok Az ösztrogének csontra gyakorolt hatása

Magzati élet	Gyenge nyomozás/ismeretlen
Csecsemőkor	Gyenge nyomozás/ismeretlen
Pubertás
Korai pubertás (kimutatható de alacsony E2)	Növekedési lemez meghosszabbítása A csontkor gyors előrehaladása Felgyorsult lineáris csontnövekedés A magasság sebességének növekedése (növekedési roham) A célmagasság megfelelő elérésének biztosítása
Késő pubertás (magas E2)	A vékonyodó és progresszív növekedési lemez eltűnése az epiphysealis bezárása előtt Csontérés A csontváz érésének előrehaladása A csontkor előrehaladása a késői pubertásban Epiphysealis fúzió és növekedésmegállítás A végső magasság elérése A csontváz testarányainak megengedése Megfelelő csonttömeg elérése Csontméret Csonthossz Periostealis csontmeghatározás (áthallás a androgének)
Felnőttkor	A csonttömeg fenntartása
Öregedés	A csontvesztés megelőzése

A hipotalamusz-hipofízis-gonád tengely kezdeti aktiválása férfi gyermekeknél, amely a nemi szteroidok, köztük az ösztrogének progresszív, lassú növekedését eredményezi, jellemzi a peripubertus időszakot [17–19]. Az alacsony ösztrogén-koncentrációval történő csont expozíció jól ismert ösztrogénfüggő csontváltozásokhoz vezet a hímeknél [20, 21].

2.1. Az ösztrogének hatása a csontváz hosszanti növekedésére

Az eddig ismertetett egyedülálló férfibeteg [36] ösztrogénrezisztenciájú klinikai fenotípusa nagyon közel állt az aromatázhiányos férfiakénál [37, 40]. Magas termet, a felnőttkori folyamatos lineáris növekedés, a nem fuzionált epifízisek, a progresszív genu valgum, a csontváz eunuchoid aránya, a késleltetett csontkor és az osteoporosis jellemzi. 1997-ben Carani és mtsai. [38] kimutatta, hogy a transzdermális E2 pótlás hatékony a teljes epiphysealis záródás, a végső csontváz érés, a magasság növekedésének, a BMD növekedésének és a csonttömeg csúcsának megállításában [10, 38]. Ezt az eredményt később sok más szerző megismételte az összes eddig ismertetett aromatázhiányos férfiban [40–46]. Másrészt a hat hónapos kezelés nagy dózisú T-vel, amelyet az aromatázhiány diagnosztizálása előtt folytattak a folyamatos lineáris növekedés megállítása érdekében, nem befolyásolta a csont korát ebben a betegben [10, 38]. Ezenkívül az E2-kezelés nem volt hatékony az ösztrogén-rezisztens férfiakban, ahogy az várható volt [36]. Mindezek a megállapítások azt sugallják, hogy az epiphysealis bezáródás ösztrogénfüggő jelenség még férfiaknál is, és hogy az androgének önmagukban nem hatékonyak a csontváz normális fejlődésének biztosítására a késői pubertás szakaszában [10, 11, 21–23] (1. táblázat).

A növekvő keringő ösztrogének közvetlen és közvetett hatásai és kimerülésük a növekedési lemezen (a), valamint az ösztrogén-nélkülözés hatása a csont megnyúlására és az epiphysealis állapotra (b). AR: androgén receptor; E1: ösztron; E2: ösztradiol; T: tesztoszteron; ER-a: ösztrogén receptor alfa; ER-p: ösztrogén receptor béta; GPR30: hártyás-G-fehérjéhez kapcsolt ösztrogén receptor.

A szérum kritikus ösztradiol küszöbének javasolt tartománya, amely felett a csontváz érése és az mineralizáció is optimális módon haladhat. E2: ösztradiol; BioE2: Biológiailag hozzáférhető ösztradiol.

2.2. Az ösztrogének hatása a csontváz arányaira

2. táblázat

Az osteoporosis és a törések kockázata, valamint az ösztrogén státus szerinti klinikai megnyilvánulások idős férfiaknál.