Az ózon okozta légúti túlérzékenység elhízással kapcsolatos növekedésének mechanikus alapja egerekben

Társított adatok

Absztrakt

Az elhízás az asztma kockázati tényezője. Az elhízott egyéneknél mind az asztma prevalenciája, mind előfordulási gyakorisága megnő (1–3). Továbbá mind a műtéti, mind az étrend által kiváltott fogyás csökkenti az asztma tüneteit az elhízott, asztmás betegeknél (4, 5). Egyre jobban megalapozott, hogy az asztma erősen pleiotróp betegség, több fenotípussal (6). Még az „elhízott asztma” alkategórián belül is létezik legalább két különböző fenotípus. Az egyik fenotípus főleg női, nem atópiás alanyokat foglal magában, akiknek későn kezdődő asztma van. Ebben a csoportban az elhízás az asztma okozó tényezőjének tűnik, és a súlycsökkenés csökkenti a légutak túlérzékenységét (AHR) (5). A másik elhízott asztma fenotípus az atópiás asztmában szenvedő alanyokat foglalja magában, általában korán. Az elhízás úgy tűnik, hogy súlyosbítja az asztma tüneteit ebben az asztmás betegek csoportjában, de úgy tűnik, hogy nem okoz asztmát: a súlycsökkenés javítja az asztma kontrollját, de nem csökkenti az AHR-t (5).

A nem elhízott, asztmás betegekkel összehasonlítva az elhízott, asztmás betegek nem reagálnak annyira a szokásos asztma kontroll terápiára (7–9). Az elhízott betegek asztmájának mechanisztikus alapjainak jobb megértése szükséges az ebben a populációban hatékony terápiák kifejlesztéséhez. Az ilyen megértés megfelelő állatmodelleket igényel. A nonatopikus asztma gyakoribb elhízott embereknél, mint sovány embereknél (10–12). Továbbá, bár az elhízás az asztma kockázati tényezője, más atópiás betegségeket nem befolyásol, legalábbis felnőtteknél nem (13). Következésképpen kutatócsoportunk olyan modellekre összpontosított, amelyekben az elhízott egereket nem allergiás asztma kiváltó tényezőknek teszik ki.

A légszennyező ózon (O3) az egyik ilyen kiváltó tényező. Az O3 asztma tüneteket okoz, csökkenti a tüdő működését és AHR-t okoz (14–16). A sürgősségi helyiségek látogatása és az asztma kórházi felvétele gyakoribb a magas környezeti O3-értéket követő napokban (15, 16). Fontos, hogy az O3 által kiváltott asztma tünetei nagyobbak az elhízottaknál, mint a sovány gyermekeknél (17), és az O3 által kiváltott tüdőfunkció csökkenés nagyobb az elhízott és túlsúlyos felnőtteknél, mint a sovány felnőtteknél, különösen akkor, ha ezeknél az alanyoknál már létezik AHR (18, 19 ).

Az elhízott egerek túlzott tüdőválaszt mutatnak az O3-ra. Az O3 elhízott, de sovány egereknél a pulmonalis rezisztencia (RL) növekedését okozza, az O3 által indukált AHR pedig nagyobb az elhízottaknál, mint a sovány egereknél (20–27) (1. ábra). Ezenkívül az elhízással összefüggő O3-indukált AHR nagyságának növekedése figyelhető meg, függetlenül az egér elhízásának okától. A következő egerek mindegyikének fokozott válasza van az O3-ra: elhízott ob/ob és db/db egerekből hiányzik a leptin jóllakottsági hormon vagy annak receptora; A Cpe zsíros egerekben genetikailag hiányzik a karboxipeptidáz E (Cpe) enzim, amely szabályozza az étkezési magatartásban részt vevő neuropeptideket; étrend okozta elhízással rendelkező egerek (28).

Az IL-33 javasolt szerepének sematikus ábrázolása az elhízott egerek ózonra adott válaszaiban. AHR = légúti túlérzékenység; CXCL1 = kemokin (C-X-C motívum) 1. ligandum; ILC2 = 2. típusú veleszületett limfoid sejtek.

A TNF-a szerepe

A keringő TNF-α koncentrációk megnövekednek az elhízásban (20, 57), és az állatmodellekből származó adatok azt mutatják, hogy a TNF-α hozzájárul az elhízással összefüggő egyes állapotok etiológiájához, beleértve az inzulinrezisztenciát (58–62). A TNF-α az elhízás asztmája szempontjából is releváns lehet, mivel az elhízás nagyobb kockázatot jelent az asztmára olyan TNF-α polimorfizmusú alanyokban, amelyek elősegítik a TNF-α expresszióját, különösen az asztmában szenvedő nem atópiás betegek körében (63). A TNF-α exogén beadása indukálhatja az AHR-t (64), és a TNF-a közismerten hozzájárul az O3-indukált AHR-hez sovány egerekben (65, 66). Ezek az adatok együttvéve azt sugallják, hogy a TNF-α hozzájárulhat az O3-ra adott válasz elhízással kapcsolatos növekedéséhez. Ennek a hipotézisnek a megválaszolásához elhízott Cpe zsír egereket tenyésztettünk, amelyekből hiányzott a TNF-α (Cpe zsír/TNF-α -/-), és összehasonlítottuk válaszaikat az elhízott TNF-α – elegendő Cpe zsíros egerek és sovány TNF-α -/- vagy WT egerek (27). Hasonló kísérleteket végeztek a Cpe zsíros egerekben, amelyekből hiányzott a TNF-α receptor 2 (TNFR2; Cpe zsír/TNFR2 -/- egerek) (26).

Az eredmények azt mutatják, hogy a TNF-α összetett szerepet játszik az elhízott egerekre jellemző fokozott válaszokban az O3-ra. Az O3-indukált AHR és O3-indukált BAL-neutrofilek növekedése nagyobb volt a Cpe-zsírban, mint a WT-egerekben (26, 27), amint azt fentebb tárgyaltuk. Mind a TNF-α, mind a TNFR2 hiány gyengítette az O3 által indukált BAL neutrofilek növekedését elhízott, de sovány egerekben nem, és hatékonyan megszüntette az elhízással kapcsolatos különbségeket a neutrofil rekrutációban (26, 27). Az adatok azt mutatják, hogy a TNF-α szükséges az akut O3 expozíció fokozott hatásához a tüdő gyulladásos sejtjeinek toborzására elhízott egerekben. Ezzel szemben a TNF-α és TNFR2 hiány növelte az O3 által indukált AHR-t Cpe zsír egerekben, annak ellenére, hogy a TNF-α jelátviteli hiányosságok csökkentették az O3 által indukált AHR-t a sovány kontroll egerekben (26, 27). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a TNF-a megvédi az elhízott egerek O3-indukált AHR-jét. Hangsúlyozzák továbbá a TNF-α eltérő szerepét a sovány és elhízott egerek O3 válaszaiban. Végül ezek az eredmények azt jelzik, hogy az O3 által indukált AHR és a gyulladás mechanisztikusan disszociálódik: A neutrofilek és/vagy termékeik nem járulnak hozzá az O3 által indukált AHR-hez elhízott egerekben.