Bernd Schnabl, a bélmikrobiota beépítéséről a májbetegség szivárgó bélhipotézisébe

MD Bernd Schnabl gyakorló orvos és a Kaliforniai San Diego Egyetem docense. Kutatása a sejt- és molekuláris mechanizmusokra összpontosít, amelyek hozzájárulnak a krónikus májbetegségek kialakulásához.

MD Bernd Schnabl gyakorló orvos és a Kaliforniai San Diego Egyetem docense. Kutatása a krónikus májbetegséghez hozzájáruló sejt- és molekuláris mechanizmusokra összpontosít.

bélmikrobiota

Dr. Bernd Schnabl, a Kaliforniai Egyetem, San Diego, USA

A májbetegség „szivárgó bélhipotézise” az az elképzelés, hogy a gyomor-bél traktusból az extraintesztinális helyekre átjutó baktériumok hozzájárulhatnak a betegség kialakulásához és progressziójához. De a mikrobiota szerepe nincs teljesen beépítve ebbe a régóta fennálló hipotézisbe.

A „A bél mikrobiota és a májbetegség” elnevezésű nemrégiben készült áttekintésben Schnabl és Llorente leírja a legújabb elképzeléseket arról, hogy a bél mikrobiota hogyan járul hozzá a májbetegségekhez. Schnabl laboratóriuma és mások tanúsága szerint a mikrobák metabolikus aktivitásából, valamint a mikrobák és a gazda közötti kölcsönhatásokból származó termékek befolyásolják a betegségre való hajlamot.

Schnabl a GMFH szerkesztőivel beszélt erről a témáról.

Mit tudunk a bélbaktériumokról és a májbetegségekről?

Nagyon régóta tudjuk, hogy létezik egy úgynevezett bél-máj tengely.

Csaknem 30 évvel ezelőtt jelentették, hogy a májbetegségben szenvedő betegeknél megváltozik a bél bakteriális összetétele. Például krónikus alkoholfogyasztással vagy alkoholos májbetegséggel küzdő betegeknél a bélbaktériumok elszaporodnak, különösen a vékonybélben. Ezt 1984-ben tették közzé, és az eredményeket a vékonybélből származó aspirátumok rendszeres tenyésztési technikáival találták meg.

Manapság tudjuk, hogy az alkoholmentes zsírmájbetegségben (NAFLD) és az alkoholmentes steatohepatitisben (NASH) szenvedő betegeknél, amelyekhez általában az elhízás társul, mikrobiotája megváltozik. A változásokat nemcsak a bélbaktériumok elszaporodása jellemzi, hanem a baktériumok összetételében is változások vannak. Technológiánk fejlődésével és különösen az újabb szekvenálási technikákkal megkülönböztethetjük a bélben bekövetkező bakteriális változások bizonyos mintáit. A specifikus májbetegségben szenvedő betegek mikrobiomjában vagy mikrobiális összetételében bizonyos változások vannak a bélben, amelyet bél dysbiosisnak is neveznek.

Mi a megértése arról, hogy a „szivárgó bél” (bélgát-károsodás) hogyan járul hozzá a májbetegségekhez?

Májbetegeknél ez a szivárgó bél szindróma. Ezt csaknem 20 évvel ezelőtt tették közzé: ha bizonyos nem emészthető markermolekulákat adnak be szájon át májbetegeknek, akkor passzívan felszívják ezeket a markereket, mint egy normális, egészséges ember.

A bélszivárgást a bél gátjának károsodása okozza, amely lehetővé teszi a betegek számára, hogy passzívan felszívják ezeket a marker molekulákat. A betegek nemcsak az exogén módon beadott markereket, hanem a bélbaktériumokból származó termékeket és toxinokat is felszívják. Az olyan baktériumtermékek, mint a lipopoliszacharidok (LPS), képesek áttelepülni a bél lumenéből a véráramba.

A máj most az első szerv, amely találkozik mindezekkel a mérgező baktériumtermékekkel, mivel a máj a portális keringésen keresztül nagyon szorosan kapcsolódik a belekhez. A belekből érkező összes vénás vér a portális keringésen keresztül jut el a májba. A máj megnövekedett mennyiségű mikrobiális termékkel találkozik a szivárgó bél hátterében.

Ha a baktériumok és toxinok transzlokációját blokkolják vagy semlegesítik az állatokban, akkor megelőzhető a májbetegség. Ennek elérésére különböző módszerek vannak. Először használhatunk nem felszívódó antibiotikumokat, amelyek csökkentik a bélbaktériumok mennyiségét. Ezt követően kevesebb olyan baktériumtermék áll rendelkezésre, amelyek immár áttelepülhetnek a májba és a szisztémás keringésbe. Másodszor, a bélgát stabilizálása megakadályozza a májbetegségeket. Harmadszor, ha olyan genetikailag módosított egeret használunk, amely nem képes felismerni vagy érzékelni ezeket a baktériumtermékeket, akkor az ellenáll a májbetegségeknek is.

Milyen ígéretes terápiák alakulhatnak ki a májbetegség mikrobiotájának tanulmányozásából?

Úgy gondolom, hogy még nem tartunk ott, hogy újszerű terápiákat alkalmazzunk a szokásos klinikai gyakorlatban, de vannak különböző és ígéretes megközelítések, amelyeket aktívan vizsgálnak a klinikai vizsgálatok során.

Nemrégiben megjelent a probiotikumokról szóló kiadvány. A probiotikumok a „jó” baktériumok, és bizonyítottan nagyon hasznosak a preklinikai állatmodellekben. A közzétett tanulmány egy placebo-kontrollos vizsgálat volt a Lactobacillus rhamnosus GG-vel, amely egy nagyon gyakori bakteriális probiotikus törzs. A kutatócsoport a Lactobacillus rhamnosus GG-t használta cirrhosisban szenvedő betegeknél, amely végstádiumú májbetegség. A probiotikumok megfordították a mikrobiális összetétel változását a bélben (dysbiosis) és csökkentették a szisztémás LPS-szintet cirrhotikus betegeknél.

Általános aggodalomra ad okot, hogy a probiotikus baktériumok - az élő organizmusok - káros hatással lehetnek-e a cirrhotikus betegek körében, és nyílt bél esetén nyilvánvaló fertőzéseket okozhatnak-e. A tanulmány szerzői azonban megmutatták, hogy a laktobacillusok nagyon biztonságosnak tűntek ebben a cirrhotikus betegcsoportban.

Ez egy nagyon jó példa a probiotikumok jótékony hatásaira: helyreállítják a bél dysbiosisát, stabilizálják a bélgátat, és a bélgát stabilizálása csökkenti az áttelepített mikrobiális termékek, például az LPS szisztémás szintjét. A vizsgálat nem volt elég hosszú annak megállapításához, hogy javult-e ezen májcirrózisban szenvedő betegek klinikai súlyossága és túlélése is.

Mik a következő lépések a probiotikus kezelések előrehaladásában?

Mielőtt ez valóban az ellátás standardjává válhat, a megállapításokat meg kell erősíteni nagyobb és hosszabb klinikai vizsgálatokban. A cirrhosisban szenvedő betegek halálozása rövid távon nagyon magas. Végül be kell mutatnunk, hogy a probiotikumok javítják a végstádiumú májbetegségben szenvedő betegek klinikai lefolyását és növelik a túlélést.

Hogyan lehetséges a jövőben a májbetegek kezelésének személyre szabása?

Miután a nagyobb betegcsoportok mikrobióma szekvenálva van, egyesíthetjük bizonyos mikrobiómák összetételének mintáit a klinikai tünetekkel és a betegség kimenetelével. A különböző mikrobiota összetételű betegeket másképp lehetne kezelni. Ez az ötlet a személyre szabott orvoslás mögött, precíziós mikrobiológiai megközelítést alkalmazva.

Ehhez azonban nemcsak a bél mikrobioma összetételének meghatározására van szükség, hanem további információkra is szükségünk van a májbetegségről, a bélrendszeri, szisztémás és májgyulladásról, a prognózisról stb. majd egyéni alapon kezelje őket. Ez nagyon jó és hasznos megközelítés lesz a jövőben. Néhány beteg számára előnyös lehet a mikrobiom célzása, míg másoknak más terápiás megközelítésre van szükségük.

Ezen a területen kutatóként megváltoztatta-e klinikai gyakorlatának bármely aspektusát?

Sokkal kevésbé vonakodom például cirrhosisban és máj encephalopathiában szenvedő betegeknél a laktulóz felett nem felszívódó antibiotikumokat használni. Nagyon jó preklinikai adatokkal rendelkezik, amelyek arra utalnak, hogy a bélbaktériumok terhelésének csökkentése klinikai előnyökkel járhat a májbetegségek szempontjából. Így a nem felszívódó antibiotikumok nemcsak javíthatják a máj encephalopathiáját a végstádiumú májbetegségben szenvedő betegeknél, de a májbetegségek ugyanakkor javulhatnak. Ezt azonban nagyobb klinikai vizsgálatokban kell értékelni.

Referenciák:

Llorente C & Schnabl B. (2015) A bél mikrobiota és a májbetegség. Sejtes és molekuláris gasztroenterológia és hepatológia DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jcmgh.2015.04.003

Ezt az interjút az érthetőség és a hosszúság érdekében szerkesztettük.