Béta-sejt funkció az elhízásban

A fogyás hatásai

  1. Ele Ferrannini 1,
  2. Stefania Camastra 1,
  3. Amalia Gastaldelli 1,
  4. Anna Maira Sironi 1,
  5. Natali Andrea 1,
  6. Elza Muscelli 1,
  7. Geltrude Mingrone 2 és
  8. Andrea Mari 3
  1. 1 Pisa Egyetem Belgyógyászati ​​Klinika és CNR Klinikai Élettani Intézet, Pisa, Olaszország
  2. 2 Belgyógyászati ​​Klinika, Katolikus Egyetem, Orvostudományi Kar, Róma, Olaszország
  3. 3 CNR Orvostudományi Mérnöki Intézet, Padova, Olaszország
  1. Címzett levelezés és újranyomtatási kérelem Ele Ferranninihez, MD, Belgyógyászati ​​Osztályhoz, Via Savi, 8, 56126 Pisa, Olaszország. E-mail: ferranniifc.cnr.it

A fogyás hatásai

Absztrakt

  • AIR, akut inzulin válasz
  • EGIR, az inzulinrezisztencia tanulmányozásának európai csoportja
  • FFA, szabad zsírsav
  • FFM, zsírmentes tömeg
  • FM, zsírtömeg
  • IDR, inzulinadagolási sebesség
  • ISR, az inzulin szekréció sebessége

Az elhízás a hiperinsulinémiás állapot par excellence. Valójában a legelső humán vizsgálatot, amely egyszerre mutatta ki a hiperinsulinémia és az inzulinrezisztencia jelenlétét, Rabinovitz és Zierler (1) követték el az elhízott személyek alkarján. Azóta számtalan tanulmány dokumentálta az elhízás hiperinsulinémiájának mértékét és körülményeit különféle kísérleti technikák alkalmazásával. Ennek ellenére még mindig vannak jelentős bizonytalanságok és hiányos ismeretek, amelyek korlátozzák az elhízás β-sejt funkcióinak teljes megértését. Ez az áttekintés, bár tömören összefoglalja a közismertet, megpróbál a kevésbé ismert és a nyitott kérdésekre összpontosítani.

funkció

β-SEJT TÖMEG AZ EMBER TÖBBÉL

Patkányokban a β-sejtek tömege növekszik az elválasztás utáni élettartam alatt, szorosan megegyezik a testtömeg növekedésével; a β-sejtek hipertrófiája és a hyperplasia is hozzájárul a β-sejtek tömegének bővüléséhez, bár különböző arányban fiatal és idősebb állatokban (2). Emberben a β-sejt tömegének meghatározása módszertanilag nehéz, főleg a postmortem anyagban, és a β-sejt tömegének in vivo képalkotása és mennyiségi meghatározása még nem lehetséges. Egy nemrégiben megjelent cikk gondos hisztokémiáról számolt be cukorbetegségben szenvedő vagy anélkül szenvedő alanyok postmortem mintáiban (3 A nem diabéteszes alanyok közül 31 elhízott (átlagos BMI = 37 kg/m 2) és 17 sovány (átlagos BMI = 23 kg/m 2), a különbség ~ 40 kg testtömegnek felel meg. Az elhízottaknál a relatív (az exokrin szövethez képest) β-sejt térfogat (amely átlagosan a teljes hasnyálmirigy-térfogat 2% -át tette ki) ~ 50% -kal nőtt a soványhoz képest. Ez utóbbi alanyok azonban idősebb korban haltak meg, mint az elhízottak (átlagosan 11 év). Az állatoknál és az embereknél az öregedéssel feltehetően bekövetkező β-sejtek elvesztésének következményeként (4,5) az elhízottak túlzott β-sejt tömegét túlbecsülhetik. Egy másik koreai alanyokban végzett vizsgálatban a relatív β-sejt tömeg közvetlenül összefüggött a BMI-vel, kétszeresére nőtt a 18 és 29 kg/m 2 közötti BMI (6).

Feltéve, hogy az emberekre vonatkozó adatok korlátozottak és nem mindig az optimális minőségűek, arra a következtetésre juthatunk, hogy nem cukorbetegeknél az elhízás a β-sejt tömegének mérsékelt terjeszkedésével jár, ami - a rendelkezésre álló legjobb becslések szerint - 10- 30% minden 10 kg-os súlynövekedés után. Nem ismert, hogy az elhízás megjelenésének kora és időtartama, a testtömeg közelmúltbeli változásai és a testzsír-eloszlás befolyásolja-e az β-sejtek tömegét. Míg az egyetlen β-sejt és a teljes szigetecske térfogata meglehetősen állandónak tűnik az elhízásban és a cukorbetegségben (3), bizonytalan, hogy a β-sejtek tömegének bővülése replikációval vagy neogenezissel történik-e; nem állnak rendelkezésre adatok a β-sejtek tömegcsökkenésének mértékéről és időbeli lefolyásáról a fogyás után.

INSZULIN TITKOSÍTÁS AZ EMBERI TÖBBÉL

Az emberi elhízás esetén az in vivo β-sejt funkcióval kapcsolatos rendelkezésre álló információk áttekintése során egy előzetes kérdés a perifériás plazma inzulin koncentrációk használatára vonatkozik az inzulin szekréció indikátoraként. A β-sejt működésére vonatkozó publikált adatok túlnyomó részét plazma inzulin koncentrációban fejezik ki (7). Az inzulinvizsgálatok variálhatósága és specifikussága (szemben a proinzulinnal és annak megosztott termékeivel) (8) által okozott problémák mellett a keringő inzulinkoncentrációk függenek a β-sejt inzulin felszabadulásától az inzulin testnedvekbe történő eloszlásán és a plazmától való clearance-től (9). Általában úgy tűnik, hogy a hormon teljes testeloszlási térfogata nem változik az inzulin szekréció sebességével, míg a plazma inzulin clearance-ét (főleg máj- és vesebontás révén) maga az inzulin-koncentráció szabályozhatja (azaz telíthető folyamat) és a glükózfelvétel inzulinérzékenységével. Ez utóbbi tényező tekintetében jól megalapozott, hogy az inzulinrezisztens alanyoknál általában csökken az inzulin clearance (10).

A böjt állapot.

A posztepatikus inzulinbeadás sebességét éhomi állapotban (IDR) az éhomi plazma inzulinkoncentráció és a posztepatikus inzulin clearance szorzataként lehet megbecsülni; ez utóbbi kiszámítható az exogén inzulin infúzió sebességének és az euglikémiás hiperinsulinémiás clamp kísérlet során elért egyensúlyi állapotú plazma inzulin koncentrációk arányának (11). Az európai csoport az inzulinrezisztencia vizsgálatára (EGIR) adatbázisában 1233 18–80 éves alanynál éhomi plazma glükóz 2, n = 613) túlsúlyos egyének (BMI 2, n = 428) elhízott egyének (BMI) 2, n = 152) kórosan elhízott alanyokhoz (BMI> 40 kg/m 2, n = 40) (1. ábra). Ez a kölcsönös kapcsolat nem változik észrevehetően, ha az adatokat az inzulinrezisztenciához igazítják, ez maga a korreláció az inzulin clearance csökkenésével. Ugyanezen alanycsoportokban az éhomi plazma inzulin koncentrációja és az IDR kvázilinárisan emelkedik a BMI-vel (1. ábra). Így az elhízott betegek perifériás hiperinsulinémiája az inzulin hiperszekréció és a csökkent inzulin clearance együttes eredménye. Ez utóbbi részben kapcsolódhat a máj inzulinrezisztenciájához (11), és részben kapcsolódhat az elhízott betegeknél elterjedt zsírmájhoz (12,13).

Ezen adatok alapján érdekes kiszámítani [feltételezve, hogy a máj inzulin extrakciós aránya ∼0,6 (11)], hogy ebben a kohorszban az IDR-értékek eloszlásának alsó végén vannak olyan karcsú alanyok, akiknek bazális IDR-értéke 24-re extrapolált. h értéke 2, a bazális IDR 300% -kal nő, ami sokkal nagyobb változás, mint ami elhízott, nem cukorbetegeknél a boncoláskor talált β-sejtek tömegének 50–100% -os növekedésével magyarázható (3,6). Ez a kontraszt egyértelműen azt sugallja, hogy a β-sejt funkció, nem pedig a β-sejttömeg, a fő fiziológiai mechanizmus az inzulin szekréció adaptációjában emberben.

Fiziológiai szempontból érdekes annak meghatározása is, hogy melyik testtömeg-rész, zsírtömeg (FM) vagy zsírmentes tömeg (FFM) kapcsolódik az éhomi inzulin felszabaduláshoz. Amint a 2. ábrán látható, mind az FM, mind az FFM az IDR szignifikáns korrelátuma az EGIR kohorsz által lefedett BMI tartományban (15–64 kg/m 2). Többszörös regressziós modellben az IDR függetlenül kapcsolódott mind az FFM-hez, mind az FM-hez, minden 10 kg FFM és FM esetében 7, illetve 23 pmol/min-rel növekedett. Ezeket az összefüggéseket az inzulin zsír- és sovány szövetekre gyakorolt ​​anabolikus hatásának in vivo dózis-válaszként is felfoghatjuk.

Nagy érdeklődésre tart számot az a tény, hogy az elhízás inzulin túlzott szekréciója mennyiben függ össze az ebben az állapotban jelenlévő inzulinrezisztenciával (14). Az EGIR-alanyok egészében az IDR kölcsönösen összefügg az inzulinérzékenységgel (mint a szorító M-értéke) görbe vonalban (a legalkalmasabb a teljesítményfüggvény: IDR = 359 · M −0,5, P −1 · kg FFM-1 csökkenés az inzulinérzékenységben. Ezt a kettős függőséget nem módosítja a nem, az életkor vagy az éhomi plazma glükózkoncentráció ebben a nem cukorbeteg kohorszban.

A dekovolúciós analízis (amelyet eredetileg inzulinnal (15) alkalmaztak a plazma C-peptid koncentrációira (16) és egy standard plazma C-peptid eltűnési funkció (17) validálása lehetővé tette az inzulin szekréciós arányainak rekonstrukcióját a perifériás C peptidkoncentrációk az inzulin clearance-től függetlenül. Normális orális glükóztoleranciával és 21–39 kg/m 2 BMI-értékű felnőtt személyek csoportjában (személyes adatok) a hasnyálmirigy inzulin szekréciójának (ISR) éhomi aránya átlagosan 157 pmol/perc volt ( tartomány: 51–392); 24 órán át fenntartva ez az arány a teljes inzulinmennyiséget 12 és 94 egység között mozog (5. ábra). Mint az IDR esetében, az ISR függetlenül kapcsolódott az FFM-hez és az FM-hez, 20 és 52 pmol/min minden 10 kg FFM és FM esetén. Ezenkívül az éhomi ISR ​​egyidejűleg kapcsolódott a BMI-hez (közvetlenül) és az inzulinérzékenységhez (reciprok), még az éhomi plazma glükózkoncentrációkhoz való igazítás után is. s az éhomi ISR ​​növekedése 12 pmol/perc minden egyes BMI-növekedési egységnél és 20 pmol/perc minden 10 μmol · min -1 -1 kg FFM -1 inzulinérzékenység csökkenésnél.

Összefoglalva, függetlenül attól, hogy mérjük a posthepatikus szállítást vagy a teljes felszabadulást, az inzulinszekréciós aktivitás nem cukorbetegeknél éhomi (posztabszorptív) állapotban a következő jellemzőkkel rendelkezik: 1) a BMI-vel megközelítőleg lineáris módon növekszik, 2) mind az FFM, mind az FM szignifikánsan pozitív korrelál, és 3) az inzulinrezisztencia a testtömegtől és az összetételtől függetlenül pozitív hatást fejt ki.

Azok a hírvivők, amelyek jelzik a β-sejt számára az adipozitás és/vagy az inzulinrezisztencia jelenlétét és mértékét, továbbra sem tisztázottak. A plazma glükóz- vagy szabad zsírsav- (FFA) koncentrációjának enyhe emelkedése elfogadható jelölt, mivel mindkét szubsztrát stimulánsan befolyásolja a β-sejtek működését. Ábrákon ábrázolt EGIR alanyokban. 1–4 (akinek szelekció alapján az éhomi plazma glükózszintje 2 volt, ami 40 egység inzulinnak felel meg, ebből 16 egység szabadult fel a 8 órás éjszakai periódus alatt (20). 75 g glükóz szájon át történő terhelése után A lenyelést követő 2 óra alatt a teljes inzulinmennyiség lineárisan növekszik a BMI-vel (5. ábra), 5–45 egység között mozog (a BMI-tartományban 21–39 kg/m 2), és átlagosan a bazális ISR hatszorosa. a posztglükóz inzulin kimenet független volt mind az elhízástól, mind az inzulinrezisztenciától, a statisztikai modell 6 nmol növekedést jósolt minden egyes BMI növekedési egységre és 16 nmol növekedést minden 10 μmol · min -1 -1 kg FFM −1 inzulin csökkenésre érzékenység.

Így nem cukorbetegeknél az stimulált inzulinkibocsátás arányos a bazális inzulin felszabadulással (8. ábra), ami arra utal, hogy az elhízás és az inzulinrezisztencia emeli a glükózra adott β-sejt-válasz alapjelét vagy statikus kontrollját.

β-SEJT FUNKCIÓ AZ TÖBBÉLETBEN

Az előző bekezdések az elhízás inzulinszekrécióra gyakorolt ​​hatásával foglalkoztak abszolút értelemben (azaz az éhgyomri állapotban felszabaduló hormon mennyiségével vagy annak ingerre adott teljes reakciójával). A β-sejtek működésének fontos szempontja az inzulin felszabadulásának megfelelő mennyiségben és időben történő növelésének képessége, hogy megbirkózzon a plazma glükózkoncentrációjának akut változásaival. A β-sejtek aktivitásának ezt a dinamikus tulajdonságát számos tényező vezérli (főleg a perfundált patkány hasnyálmirigy-kísérletekben [21,22] azonosították), amelyek közül háromnak tűnik a legközelebb az in vivo ekvivalense: 1) glükózérzékenység vagy a dózis-válasz az inzulin felszabadulást a plazma glükózszintjéhez kapcsoló funkció; 2) sebességérzékenység, vagy a glükózszint emelkedésének ütemére adott kiegészítő válasz; és 3) potencírozás, vagyis az a tény, hogy a szekréciós válasz bármely adott plazma glükózszintre a korábbi glükóz expozíciótól függ, valamint a glükóz által stimulált inzulin szekréció inkretinek által történő fokozásától. Ezeket a tényezőket változóan leírták és becsülték a β-sejtek működésének matematikai modelljeivel (23–25,26,27,28,29).

Ha több étkezési vizsgálatból kidolgozott matematikai modellt (30,31) használnak a glükózérzékenység becslésére az orális glükóztolerancia teszten az 5. ábrán bemutatott nem cukorbetegeknél, akkor nincs jelentős változás a dózis-válasz meredekségében (azaz glükózérzékenység) a BMI kvartilisében lévő alanyok között figyelhető meg (9. ábra). Ez az eredmény nem változik, ha többszörös regressziós analízissel egyidejűleg beállítjuk az inzulinérzékenységet és a glükóz toleranciát. Hasonlóképpen, az arányérzékenység és a potenciáció jelenségének elszámolása nem különbözik a karcsú és elhízott alanyok között. Tehát a β-sejt funkció dinamikus tulajdonságait nem változtatja meg lényegesen az elhízás vagy az inzulinrezisztencia jelenléte, amíg a glükóz tolerancia normális.

Érdekes, hogy amikor a 9. ábrán látható alanyokat a hasi zsigeri zsír mediánmennyisége alapján osztályoztuk (multiscan mágneses rezonancia képalkotással mérve), a zsigeri zsírfelhalmozódású (átlagosan 1,4 kg) betegeknél alacsonyabb volt az inzulinérzékenység és következésképpen nagyobb a teljes inzulinkibocsátás az orális glükóz hatására, mint a kevésbé zsigeri zsírtartalmúak (átlagosan 0,6 kg). Ennek ellenére a glükózérzékenység hasonló volt a két csoportban (10. ábra). Így a hasi zsigeri elhízás az abszolút inzulinválasz növekedésével jár, amely arányos az inzulinrezisztencia mértékével, de nem a β-sejt dinamikus tulajdonságainak romlásával.

A FOGYÁS HATÁSAI

Ezek az eredmények a következő szempontokat vetik fel. Először is, az a tény, hogy az inzulin szekréciója nem csökkenhet az inzulinérzékenység növekedésével a súlycsökkenés mellett, az elhízás elsődleges inzulin túlzott kiválasztásának újabb megnyilvánulásának tekinthető. Más szavakkal, a posztobázisos állapot, legalábbis egyes alanyokban, reprodukálhatja a preobese állapot jellemzőit, amelyben a táplálékra adott β-sejt veleszületett hiperaktivitása a súlygyarapodás oka, nem pedig az elért súlyfelesleg következménye. E lehetőség alátámasztására a longitudinális vizsgálatok eredményei, például a pima indiánoknál (37) és a San Antonio Heart Study kétnemzetiségű populációjában (38) azt mutatják, hogy a súlygyarapodást az alacsony éhomi inzulin koncentráció és a jó inzulinérzékenység helyett éhomi hiperinsulinémia vagy inzulinrezisztencia Érdekes ebből a szempontból az a megfigyelés, hogy az elhízott rágcsálókban a β-sejtek aktivitásának farmakológiai gátlása dózisfüggően csökkenti az inzulin szekréciót, a táplálékfelvételt és a súlygyarapodást (39).

Másodszor, a súlycsökkentésnek ebben a cikkben leírt hatása csak normális glükóztoleranciával rendelkező alanyokra vonatkozik. Elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a súlycsökkenést az inzulinérzékenység növekedése és a β-sejtek aktivitásának növekedése követi, nem pedig csökkenése (40). Mivel a fogyás változatlanul a jobb glikémiás kontrollhoz kapcsolódik, az inzulinszekréció paradox emelkedését általában a krónikus hiperglikémia β-sejtfunkcióra gyakorolt ​​toxikus hatásának eltávolításának eredményeként tekintik (41–43).

Harmadszor, a kalória-korlátozás a fogyástól függetlenül befolyásolhatja a β-sejtek működését. Így a normotoleráns egyénekben rövid ideig tartó (3–6 napos) éhgyomri inzulinrezisztenciát és az orális glükózra adott inzulinválasz kompenzatív növekedését váltja ki, míg cukorbetegeknél csökkenti a glükózszintet és növeli a β-sejtek szekrécióját (44). Hasonlóképpen, cukorbetegeknél a 7 napos kalória-korlátozás (800 kcal/nap) az inzulinérzékenység és az inzulinszekréció növekedésének hozzávetőlegesen a felét eredményezi, amely nagyon alacsony kalóriatartalmú étrend mellett ~ 13 kg súlycsökkenés után jön létre (40). Nem ismert, hogy az elhízott cukorbetegeknél is nyilvánvaló-e a kalória-korlátozás ilyen szabályozó szerepe.