Chorea és a kapcsolódó rendellenességek Posztgraduális orvosi folyóirat

A Huntington-kór, a chorea leggyakoribb oka, egy autoszomális domináns rendellenesség, amelyet egy instabil trinukleotid ismétlés terjeszkedése okoz, a 4-es kromoszóma telomerje közelében. teljesen behatoló mutáció. George Huntington 1872-ben a betegség első leírása szerint e betegségnek három markáns sajátossága van: (1) örökletes jellege; (2) őrültségre és öngyilkosságra való hajlam; (3) súlyos betegségként való megnyilvánulás csak a felnőtt életben. 3 Huntington azonban elmulasztotta megemlíteni a kognitív hanyatlást, amelyet ma a betegség sarkalatos jellemzőjeként ismernek el. 4

Járványtan

A Huntington-kór világszerte 4–8/100 000, a nemek túlsúlya nélkül. 5 Huntington-kór a legelterjedtebb a venezuelai Maracaibo-tó régiójában, ahol a lakosság körülbelül 2% -a érintett, és a skót Moray Firth régióban. 5 Huntington-kór különösen ritka Finnországban, Norvégiában és Japánban, de Kelet-Ázsia és Afrika adatai nem megfelelőek. Úgy gondolják, hogy a Huntington-kór mutációja több helyen egymástól függetlenül merült fel, és nem jelent megalapozó hatást. Az új mutációk rendkívül ritkák, az esetek nagyon kis részét teszik ki.

Genetika

Klinikai szolgáltatások

A Huntington-kór progresszív fogyatékossággal járó neurodegeneratív rendellenesség, amelyet a mozgászavarok, a demencia és a viselkedési zavarok hármasa jellemez. A betegség az élet bármely szakaszában megjelenhet, a legmagasabb előfordulása 35 és 40 év között van. Bár az önkéntelen koreiform mozdulatok a Huntington-kór jellemzői, gyakran a mentális elváltozások jelentik a betegség legnyomorítóbb aspektusát, és a legnagyobb terhet a Huntington-kórban szenvedő családok számára jelentik. A klinikai megjelenésben is nagy a variabilitás, és e változások egy része kiszámítható; például a fiatalkori megjelenési forma parkinsonizmussal (az úgynevezett Westphal-variáns), míg a késői megjelenésű forma önmagában a chorea-val jelentkezhet. 10.

1. rovat: A Huntington-kór klinikai jellemzői (módosítva: Poewe et al. 64)

Autoszomális domináns rendellenesség 100% -os penetranciával (CAG trinukleotid expanzió a 4. kromoszómán).

100 000 emberenként 4–8 előfordulása.

A kezdet életkora: 40 év (5% a fiatalkorú kezdete 50 évesen).

Koreikus mozgások és hipotónia.

A személyiség és a hangulat változása, a pszichózis és a demencia gyakoriak.

Oculomotoros rendellenességek: a saccades lelassulása és a válasz késleltetésének növekedése.

A merevség, a hypokinesia és a dystonia gyakoriak a fiatalkorúak esetében.

Nincs gyógyító kezelés; tüneti kezelés dopamin agonistákkal.

Könyörtelenül progresszív, átlagos időtartama 17 év.

A chorea a Huntington-kórra jellemző prototípusos motoros rendellenesség, amely az érintett betegek 90% -át teszi ki. A chorea általában az ujjak és a lábujjak enyhe mozdulataival kezdődik, és az arc fintorlásával, a szemhéj emelkedésével és a végtagok vonagló mozgásával jár. A motoros imperszisztencia egy másik fontos kapcsolódó jellemző, amelynél az egyének nem képesek fenntartani a nyelv kiemelkedését vagy a szemhéj bezáródását. Egyéb motoros megnyilvánulások is gyakoriak a Huntington-kórban, ideértve a szemmozgások rendellenességeit (a saccades lelassulása és a válasz késleltetésének megnövekedése), parakinesiákat, merevséget, myoclonusot és ataxiát. 11 A disztónia általában akkor fordul elő, amikor a betegség előrehaladott állapotban van, vagy dopaminerg gyógyszerek alkalmazásával jár. Míg a dysarthria gyakori, az afázia ritka. A diszfágia általában a legelterjedtebb a terminális stádiumban, és a törekvés a halál gyakori oka.

Úgy tűnik, hogy a kognitív károsodás kisebb vagy nagyobb mértékben minden Huntington-kórban szenvedő betegnél elkerülhetetlen. 12, 13 A károsodás általában szelektív hiányként kezdődik, amely magában foglalja a pszichomotoros, a végrehajtó és a teljes térbeli képességeket, és globálisabb károsodássá válik, bár a magasabb kérgi nyelv megkímélhető.

Bár Huntington az őrület és az öngyilkosság tendenciájára összpontosított, Huntington-kórban széles körű pszichiátriai és viselkedési zavarokat ismernek fel, az affektív rendellenességek a leggyakoribbak között vannak, amelyekről azt gondolják, hogy másodlagosak a frontális-subkortikális idegi út megszakadása miatt. A depresszió a betegek 50% -áig fordul elő. Huntington-kórban az öngyilkosság aránya ötszöröse az általános népességét. 14 Gyakori a pszichózis is, általában paranoid téveszmékkel. A hallucinációk ritkák. Az apátiáról és az agresszív viselkedésről a gondozók általában beszámolnak. Jelenleg nem világos, hogy a kognitív és pszichiátriai nehézségek előidézik-e a Huntington-kór egyéb megnyilvánulásait. 12, 15

Megkülönböztető diagnózis

Neuropatológia

A Huntington-kór agya jelentősen atrófiát mutat a caudate és a putamen fején, és kisebb mértékben a kéreg, a globus pallidus, a substantia nigra, a subthalamicus mag és a locus coeruleus fején. 16 Mikroszkóposan a közepes tüskés neuronok a Huntington-kór kiszolgáltatott populációi. 17 A külső globus pallidusra irányuló közvetett vetületek degenerálódnak elsőként. Ezenkívül intraneuronális zárványokról számoltak be a striatális és a kortikális neuronok magjaiban és neurofiljeiben, amelyek a mutáns huntint fehérje és ubiquitin aggregátumait jelentik. 18.

Kezelés

Sajnos jelenleg nincsenek hatékony terápiák a Huntington-kór progressziójának lassítására vagy késleltetésére. A mitokondriális diszfunkcióból eredő sejthalál excitotoxikus mintázatát javasolják Huntington-kór elősegítő tényezőként; állatok intrastriatalis injekciói, valamint állatokban és emberekben a mitokondriális toxinok szisztémás beadása a Huntington-kór tüneteit és neuropatológiai elváltozásait okozhatja. Ezért mind a tüneteket, mind az elváltozásokat részben blokkolhatják vagy csökkenthetik az N-metil-D-aszpartát receptor blokkolása vagy a kortikális glutamaterg bemenetek deaferentálása. Különböző szereket vizsgálnak jelenleg, beleértve a Q10 koenzimet, a racemid-hidrokloridot és a riluzolt. 19.

A Huntington-kór jelenlegi kezelése jórészt tüneti jellegű, amelynek célja az egyes betegek motoros és pszichés diszfunkciójának csökkentése. Általánosságban a korea kezelése csak akkor ajánlott, ha az rokkantsági funkcionális vagy szociális károsodást okoz. Az olanzapin vagy a riszperidon, atipikus antipszichotikumok, megállapították, hogy a tipikus szerekhez képest csökkentik a choreát, és kisebb az extrapiramidális mellékhatások kockázata. Egyéb szerek, köztük a riluzol, a tetrabenazin és az amantadin, kimutatták, hogy javítják a choreát. 20, 21 A hagyományos neuroleptikumok, mint például a haloperidol, javíthatják a choreát, de a tardív dyskinesia, a dystonia, a nyelési nehézség és a járási zavarok fokozott kockázatával járnak, és nem tekinthetők első vonalbeli szereknek.

A szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) a Huntington-kór depressziójának kezelésében az első vonalbeli szerekké váltak. Bár Huntington-kórban szenvedő depressziós betegeknél nem végeznek kontrollált SSRI-vizsgálatokat, úgy tűnik, hogy ezek a szerek jól tolerálhatók és hatékonyak. Ezenkívül az SSRI-k elnyomhatják a choreát és csökkenthetik az agressziót Huntington-kórban. Az adagot alacsonyan kell kezdeni, és szükség esetén kéthetente meg kell duplázni. A benzodiazepinek rövid kúrája hasznos lehet együttes szorongás esetén. Az új antipszichotikumok, mint például a klozapin, a kvetiapin és az olanzapin, gyakran szükségesek Huntington-kór pszichózisának kezelésére. A valproinsav hasznos lehet az agresszió és az ingerlékenység hosszú távú kezelésében. 24.

Az emberi magzati striatalis graftok túlélhetik a transzplantációt és klinikai előnyöket idézhetnek elő Huntington-kórban szenvedő betegeknél. 25 Funkcionális idegépalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy egyes betegeknél fokozott az anyagcsere-aktivitás és kismértékű javulás érhető el a motoros, kognitív és viselkedési intézkedésekben. Ez a kezelési megközelítés még mindig kísérleti jellegű, és a hosszú távú eredményekről még nem állnak rendelkezésre információk.

Neuroacanthocytosis

Klinikai szolgáltatások

A neuroakanthocitózis egy ritka, sokrendszeres, degeneratív rendellenesség, ismeretlen etiológiával, amelyet deformált vörösvértestek jelenléte jellemez, akantocitaként ismert spiculákkal és rendellenes akaratlan mozgásokkal. Úgy tűnik, hogy a rendellenesség különösen gyakori Japánban, és autoszomális recesszív, domináns vagy X-hez kötődő öröklés útján terjedhet. A megjelenés átlagos életkora körülbelül 30 év, és általában progresszív, a halál a diagnózistól számított 15 éven belül következik be. Az orofacialis régió önkéntelen koreikus és dystonikus mozgásai, valamint a nyelv és az ajkak harapása gyakorlatilag diagnosztikus, bár a mozgászavarok teljes spektruma látható. 28 További klinikai jellemzők közé tartozik a végtagok (főleg a lábak) choreaja, amely utánozhatja a Huntington-kórt, axonális neuropathia (az esetek 50% -a), areflexia és a plazma kreatin-kináz szintjének emelkedése. A rohamok szintén gyakoriak, és bemutató funkciók lehetnek. A pszichiátriai tünetek tipikusak, és magukban foglalják az apátiát, a depressziót, a szorongást és a rögeszmés-kényszeres szindrómát. A Huntington-kórral szemben azonban a mentális romlás minimális. 29.

Diagnózis és kezelés

A diagnózist általában a család előzményei, az eritrociták morfológiai elemzése és a megemelkedett plazma kreatin-kináz szint alapján állapítják meg. Az acanthocyta-képződés patogenezise még mindig nem világos. 28 A mágneses rezonancia képalkotás (MRI) kimutatta a caudatus degenerációját és általánosabb agyi atrófiát. A T2-súlyozott MRI megnövekedett szignálja a caudatában és a putamenben közös jellemző. Ezek a megállapítások nem specifikusak. A legkonzisztensebb neuropatológiai megállapítás a túlnyomórészt kis és közepes méretű idegsejtek kiterjedt elvesztése, valamint a caudate, a putamen, a pallidum és a substantia nigra gliozisa, a subthalamicus mag és az agykéreg viszonylagos megkímélésével. 30 A kezelés nagyrészt támogató.

2. rovat: A neuroacanthocytosis klinikai jellemzői

Ismeretlen etiológiájú multisystem degeneratív rendellenesség.

Az öröklés változó módja.

A megjelenés kora: körülbelül 30 év.

A chorea, valamint az orofacial-lingualis disztónia kiemelkedő.

Axonális neuropathia az esetek 50% -ában.

Az akantociták jelenléte a perifériás vérkeneteken.

Nem áll rendelkezésre gyógyító kezelés; a kezelés nagyrészt támogató.

Könyörtelenül progresszív (átlagos időtartam 15 év).

Dentatorubralis pallidoluys atrophia

A DRPLA egy triplett ismétlődő poliglutamin-rendellenesség, amelynek génhibája a 12. kromoszómába lokalizálódik. 31 A klinikai fenotípusok kialakulása összefügg az 53-at meghaladó CAG-ismétlési hosszúságokkal. 32 Az atrophin-1 mutáns fehérje, és funkciója nem ismert. Észak-Amerikában és Európában ritkán jelentenek ilyen állapotot, Japánban azonban gyakoribb. 33 Autoszomális domináns módon öröklődik, és a klinikai jellemzők közé tartozik a chorea, a myoclonus, az ataxia, az epilepszia és a kognitív hanyatlás. A neurofotós vizsgálatok kimutatták, hogy a kisagy, a középagy agy tegmentum és az agyféltekék atrófiája kamrai dilatációval jár. Kóros szempontból neuronvesztés és gliosis van a fogazatban, a vörös magban, a globus pallidusban és a szubtalamuszban. 31

Wilson-kór

A Wilson-kór autoszomális recesszív rendellenesség, egyetlen betegség lokusz található a 13q14.3 kromoszómán. 34 Úgy tűnik, hogy a gén teljesen behatoló, a Wilson-kórra homozigóta személyek mindegyike kialakítja a betegség valamilyen formáját, testvéreik 25% -ában alakul ki a betegség. Úgy tűnik, hogy a máj és a neurológiai prezentációk klinikai heterogenitásának legtöbb aspektusát nem a genetikai heterogenitás jellemzői határozzák meg. Noha a Wilson-kór pontos patofiziológiája továbbra sem ismert, a fő hiba valószínűleg a fehérje komplexképződés problémája, ami a réz kiválasztásának károsodását eredményezi. 35

Klinikai szolgáltatások

A Wilson-kór legzavaróbb aspektusa a klinikai megjelenés markáns fajtája. A megnyilvánulások általában monoszimptomatikusan vagy más klinikai jellemzőkkel egyidejűleg kezdődnek, aszimmetrikus vagy fokális hiányra hajlamosak. A Wilson-kórban szenvedő betegek csaknem fele először az élet második vagy harmadik évtizedében tapasztal neurológiai problémákat. A remegés általában a kezdeti tünet, amely lehet nyugalomban, akció közben vagy testtartásban, míg a chorea általában nem fordul elő egyedül, inkább dystónia, merevség és dysarthria kombinációjaként. A remegés legjellemzőbb mintázata Wilson-kórban durva, szabálytalan, oda-vissza mozgást jelent, amelyet cselekvés vált ki, amikor a karokat előre tartják és vízszintesen hajlítják „szárnyverés” minőséggel. A cerebelláris eredmények szintén gyakoriak, hasonlítanak a sclerosis multiplex gyakori mintájára. Leírtak olyan rohamokat, amelyeket néha nem lehet megkülönböztetni a paroxizmális mozgászavaroktól, bár fiatalkorúaknál gyakoribbak. Fontos felismerni, hogy a felesleges rézterhelés még enyhe tünetek esetén is súlyos lehet.

A Wilson-kór egyik legszembetűnőbb szemészeti bemutatása a Kayser-Fleischer-gyűrűk (KF-gyűrűk) jelenléte. A KF-gyűrűk barnás vagy zöldes árnyalattal rendelkeznek, és általában a perifériás szaruhártya felső pólusában találhatók. A KF-gyűrűk közvetlen oftalmoszkópos vizsgálattal kimaradhatnak, és a végleges elemzéshez tapasztalt szemész gondos lámpás vizsgálatot igényel. Megfelelő klinikai anamnézissel a Wilson-kór, különösen a neurológiai forma diagnosztizálható KF-gyűrű jelenlétében.

A finom klinikai jellemzők felismerése a fő kihívás a Wilson-kór klinikai diagnosztizálásában. A változó fizikai jelek és tünetek, amelyek időszakosak lehetnek, újabb nehézséget jelentenek a korai diagnózis felállításában. Ezt a diagnózist mindig figyelembe kell venni minden 40 évnél fiatalabb, bármilyen típusú mozgászavarral küzdő beteg esetében, mivel a diagnózis lehetőségének hiánya, ha annak jelei és tünetei enyhék, az egyik legnagyobb kihívás ebben a kezelhető rendellenességben.

Diagnózis és kezelés

Mint említettük, a Wilson-kór kezelhető, és májtranszplantációval potenciálisan gyógyító kezelés lehetséges. Ez a betegség, ha korán diagnosztizálják és kezelik, a teljes gyógyuláshoz társulhat. Másrészt, ha elmulasztják, a betegség visszafordíthatatlan neurológiai fogyatékosságot eredményezhet az érintett egyéneknél. Az alacsony réz- vagy rézmentes táplálék, csakúgy, mint a laktovegetariánus étrendben, ritkán megfelelő kiegészítő terápia nélkül. A cinkterápia szerepe a tünetekkel járó Wilson-kórban nem egyértelmű, bár általában tünetmentes egyéneknél ajánlott. A penicillamin a rendelkezésre álló leghatékonyabb réz-kelátképző szer, és leginkább az első vonalbeli terápiaként alkalmazzák kezdeti és hosszú távú kezelésben, bár a krónikus kezelés különféle mellékhatásokkal, főleg bőrkiütéssel és elszíneződéssel jár. A penicillamin neurológiai romlást válthat ki a kezelés megkezdése után.

Jóindulatú örökletes chorea

A jóindulatú örökletes chorea vagy az esszenciális chorea egy másik rendellenesség, amely autoszomális domináns módon öröklődik és koreiform mozdulatokkal jellemezhető, de több szempontból különbözik a Huntington-kórtól (2. táblázat). A Huntington-kórral ellentétben a jóindulatú örökletes koreában a koreiform mozdulatok korai gyermekkorban jelentkeznek; a tünetek súlyossága a második évtizedben tetőzik, és az állapot nem progresszív. 36, 37 A várható élettartam normális, és egyes jelentések szerint a betegség az életkor előrehaladtával javul. Az állapot nem jár más neurológiai hiányokkal, bár egyes szerzők úgy vélik, hogy ez egy heterogén szindróma, amelynek számos oka lehet. 38 Ezenkívül néhány, ezzel a kezdeti diagnózissal rendelkező családnál más rendellenességek jelentkeznek, ha alaposabban kivizsgálják. Mindazonáltal a jóindulatú örökletes chorea a korai kialakulású, nem progresszív, komplikáció nélküli chorea különálló betegségének tekinthető, a 14q kromoszómán található TITF-1 gén mutációjával. 37, 39

Megkülönböztetett jellemzők a Huntington-kór, a jóindulatú örökletes chorea (BHC), a dentatorubralis pallalloluysos atrófia (DRPLA) és a neuroacanthocytosis között

Mások

Vannak más örökletes neurológiai rendellenességek, amelyek kiemelkedő choreával jelentkezhetnek. Ezek a feltételek ritkák, és a részleteket nem tartalmazza ez a felülvizsgálat. Ilyen például a paroxizmális koreoatetózis, a családi chorea-ataxia-myoclonus szindróma, a pantotenát-kinázzal összefüggő neurodegeneráció (PKAN vagy Hallervorden-Spatz-szindróma), az intracerebrális meszesedés neuropszichiátriai jellemzőkkel, a multisystem degeneráció, az olivopontocerebellar atrófia és a spinocerebellar. 40

KOREA NEM ÖRÖKLETES OKAI

Sydenham kóréja

3. rovat: Sydenham kóréjának klinikai jellemzői

A streptococcus A csoportba tartozó fertőzés megelőzése.

A megjelenés kora: 5–15 év.

A személyiség változása bekövetkezhet, beleértve a rögeszmés-kényszeres rendellenességet és az ingerlékenységet.

Önkorlátozó tanfolyam.

Emelte az antistreptolysin titrát.

Egyéb immunmediált chorea

Noha a központi idegrendszer részvétele a szisztémás lupus erythematosusban (SLE) gyakori, az esetek 50-70% -ában fordul elő, a choreát ezeknek a betegeknek kevesebb mint 2% -ánál jelentették. 47 Általában a betegség korai szakaszában jelenik meg, és jellegzetesen általános. Gyakran nehéz felismerni a choreát a szisztémás autoimmun betegség megnyilvánulásaként, mert képes szimulálni Sydenham és Huntington kóréját, és nem ritkán jelenik meg gyermekkorban jóval azelőtt, hogy az SLE vagy az antifoszfolipid szindróma egyéb megnyilvánulásai megjelentek volna. 48 Ösztrogén tartalmú orális fogamzásgátlók vagy terhesség alkalmazása felkorbácsolhatja a korea megjelenését. Ezenkívül a chorea nemcsak jól definiált SLE-ben szenvedő betegeknél fordulhat elő, hanem „valószínű” vagy „lupus-szerű” SLE-ben szenvedő betegeknél és primer antifoszfolipid antitesttel rendelkező betegeknél is, akiknek nincsenek SLE klinikai jellemzői. Ezen antifoszfolipid antitestek hatásmechanizmusa homályban marad, bár javasolták az elsődleges endothelsejt-károsodás és az endothelsejt-termékek termelésének károsodását vagy a vérlemezkék károsodását. A chorea kezelése autoimmun betegségben még nem bizonyított, bár egyes jelentések szerint a szteroid terápia megoldást eredményezhet.

Ritkábban a chorea társulhat más autoimmun betegségekhez, beleértve a polyarteritis nodosa-t, a Behçet-kórt és a központi idegrendszer izolált angiitisét. 50

Gyógyszer által kiváltott chorea

Gyógyszer által kiváltott korea (módosítva: Poewe és mtsai. 64)