Családi hiperkoleszterinémia (FH)

Míg Dél-Afrikában voltam, Tim Noakes professzor meghallgatásán a családi hiperkoleszterinémia (FH) otthon és kívül egyaránt felmerült. Az Egyesült Királyságban a londoni Queen Mary Egyetem publikált egy tanulmányt, amely szerint a közegészségügyi ügynökségeknek a gyermekkori oltások beadása mellett rutinszerűen kell tesztelniük a csecsemők (egy-két év közötti) koleszterinszintjét. Az egyetem cikkét itt láthatja. A folyóiratcikk itt látható - nem nyílt nézetben, de megvan a teljes PDF.

A Noakes-meghallgatáson az ügyészség felvetette az FH-t azzal az érvvel, hogy miért káros a koleszterin. Az érv igaz - az FH-ban szenvedőknél magasabb a szívbetegség és magas a koleszterinszint, ezért a magas koleszterinszint szívbetegséget okoz. (Annak kockázatával, hogy a vitát lezárja, mielőtt megbeszélné, Dr. Malcolm Kendrick a következőképpen utasítja el ezt a logikát: A dohányzó embereknél magasabb a tüdőrák és a sárga ujjak vannak. A sárga ujjak okoznak tüdőrákot ?!

Csomagoljuk ki azt a nagyon érdekes állapotot, amely a családi hiperkoleszterinémia (FH)…

Lipoproteinek

Szükségünk van egy alapvető leckére a lipoproteinekről, hogy megértsük a családi hiperkoleszterinémiát (FH).

A lipoproteinek mikroszkópos testek, amelyek a véráramban találhatók. A lipoproteinekről úgy gondolhatunk, mint apró „taxikra”, amelyek szállítóként működnek a véráram körül. Szükség van rájuk, mivel a létfontosságú anyagok, a zsír és a koleszterin nem oldódnak vízben, ezért nem létezhetnek szabadon a vérben. A lipoproteinek tehát a testben zsírt és koleszterint hordoznak, hogy kritikus feladataikat elvégezhessék.

Öt különböző lipoprotein létezik. A legnagyobb lipoproteineket kilomikronoknak nevezzük. Logikus lenne, ha rendkívül alacsony sűrűségű lipoproteineknek (ELDL-ek) hívnák őket, de nem azok. A következő legnagyobbak a nagyon kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL-ek), amelyeket gyakran triglicerideknek neveznek, szintén kissé haszontalanok. Van egy köztes sűrűségű lipoproteinnek (IDL) nevezett lipoprotein, amelyről valószínűleg még soha nem hallott. Aztán megvan a sokkal szélesebb körben ismert alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL), tévesen „rossz” koleszterin és nagy sűrűségű lipoprotein (HDL), ugyanolyan tévesen „jó” koleszterin.

Ha egy chilomicron lipoprotein akkora lenne, mint egy futball, akkor egy VLDL körülbelül akkora lenne, mint egy nagy narancs, egy IDL körülbelül egy sárgabarack, egy LDL körülbelül egy szilva és egy HDL, akkora, mint egy egy kis szőlő. Láthatja, honnan származik a sűrűség fogalma - minél kisebb a lipoprotein, annál sűrűbb/tömörebb a tartalma, ezért a legkisebb lipoprotein (HDL) nagy sűrűségű, és a legnagyobb lipoprotein (chilomicron) az, aminek logikusan kellene lennie, nevezzük rendkívül kis sűrűségű lipoproteineknek. (1. hivatkozás)

Családi hiperkoleszterinémia (FH)

Az FH egy genetikai állapot, amelyet a 19. kromoszóma génhibája okoz. A hiba rontja a test azon képességét, hogy kis sűrűségű lipoproteineket (LDL) távolítson el a véráramból, ami következetesen magas LDL-szintet eredményez. Kétféle FH létezik: Heterozigóta FH 500 emberből 1 esetben fordul elő; A homozigóta FH sokkal ritkább, millió születésből 1-ben fordul elő. (1. hivatkozás)

Az emberi sejtek rendelkeznek LDL-receptorokkal, hogy az LDL-eket a véráramból be tudják fogadni, és az összes létfontosságú lipiddel együtt beengedjék őket a sejtbe. Heterozigóta FH esetén az LDL receptor enyhén működik, és néhány létfontosságú lipid bejut a sejtbe. Homozigóta FH esetén az LDL receptor egyáltalán nem működik, így a sejt nem kapja meg a szükséges lipideket.

Kérjük, eleve tartsa szem előtt, milyen ritka még az FH enyhébb formája is - 500-ból 1 ember. A blogjaim megjegyzéseiből ítélve azonban azt gondolná, hogy 10-ből talán 1 embernek van FH-ja - néhány orvos egyértelműen azt mondja az embereknek, hogy FH-ja van, egyszerűen azért, mert az átlagosnál magasabb a vér koleszterinszintje. (A PCSK9-eket jelenleg csak az Egyesült Királyságban engedélyezik az FH-ra - gyanítom, hogy ezért egyre több embernek mondják, hogy van FH-ja). Az első tippem mindenkinek, aki elmondta, hogy FH-ja van, az a megfelelő genetikai teszt elvégzése az állapotra vonatkozóan - például a 9-es koleszterinszint meglehetősen normális, ahogy azt a normális eloszlás meghatározza. A genetikai kromoszóma hiba valami egészen különálló.

Az FH klasszikus nézete

Az FH klasszikus nézetét az a széles körű feltételezés határozza meg, hogy a vér koleszterinszintje a szívbetegségek jelzője. Amint ez a bejegyzés megmutatja, összefüggés van a vér koleszterinszintje, valamint a férfiak és a nők okozta halálozás és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) mortalitása között, de ez inverz, azaz minél magasabb a koleszterinszint, annál alacsonyabb a halálozási arány és az alacsonyabb a koleszterinszint, annál magasabb a halálozási arány. Ez 192 országra vonatkozik, amelyekről az Egészségügyi Világszervezet (WHO) rendelkezik adatokkal. Ez kissé kényelmetlen igazság.

Az FH klasszikus nézete szerint az FH-ban szenvedőknél magasabb a szívbetegség és magas a koleszterinszint, ezért a magas koleszterinszint szívbetegséget okoz. A bizonyítékok alátámasztják-e ezt a nézetet?

Az FH ritkasága miatt az adatok nem bőségesek. A legtöbb adat a Simon Broome Register Group-tól származik, amely 1980-ban kezdte meg a Heterozigóta FH-val (az 1 az 500-ban formában) szenvedő betegek vizsgálatát. (A Simon Broome Register Group-ot Astra Zeneca, Pfizer, Merck Sharpe és Dohme finanszírozta. út).

A Simon Broome Register Group egyik első publikációja 1991-re nyúlik vissza. Ez az áttekintés 282, 20-74 éves, heterozigóta FH-ban szenvedő nő és 244 nő standardizált halálozási arányát elemezte. A résztvevőket 2234 személyéven keresztül követték nyomon. Az eredmények szerint a legmagasabb SMR-ek a nem FH populációhoz viszonyítva a 20-39 éves korosztályhoz tartoztak, és az FH-ben szenvedők magasabb halálozási aránya az életkor előrehaladtával szignifikánsan csökkent, így a 60-74 éves emberek halálozási aránya nem volt magasabb FH, mint egyidős embereknek FH nélkül.

Ez a széles körben hivatkozott tanulmány szintén a Simon Broome Register Group-tól származik. 2871 Heterozigóta FH-ban szenvedő beteget követett, akiket 1980 és 1998 között az Egyesült Királyság 21 ambuláns lipidklinikájáról toboroztak. A betegeket 22 992 főéven keresztül követték nyomon. Ezekre a betegekre kiszámolták a standardizált mortalitási arányt (SMR), és összehasonlították a nem FH populáció halálozási arányával Angliában és Walesben. 169 halálesetet regisztráltak, ebből 102 a szívkoszorúér-betegség (CHD) és 32 a rák miatt. A CHD SMR-je 2,5-szer magasabb volt az FH-s betegeknél, mint az általános populáció, de a minden okból bekövetkező halálozási arány nem volt magasabb. A nem CHD mortalitás szignifikánsan alacsonyabb volt férfiaknál és nőknél. A tanulmány megállapította, hogy a heterozigóta FH-ban szenvedő betegek inkább CHD-ben, de kevésbé rákban haltak meg, és így a halálozási arány összességében nem volt magasabb.

E két Simon Broome Register Group tanulmány összesített eredményei azt mutatják, hogy ha valóban FH-val rendelkezik, és 60 éves vagy annál idősebb, örömmel kell tudnia, hogy alacsonyabb a rák és a szívbetegségek kockázata. Ha Önnek FH-ja van, és 39 éves vagy annál idősebb, akkor már túl van életének legmagasabb kockázati időszakán a szívbetegségek miatt. Még a 20-39 éves korosztályban is 6 haláleset történt 774 vizsgált személyévben - kevesebb, mint 1 az 100-ban és ez 500 emberből 1-ben.

Egy másik széles körben hivatkozott, hosszú, holland tanulmány célja, hogy megbecsülje a kezeletlen FH által okozott halálozást. A tanulmányt „Családfa halandósági tanulmányként” írták le. A 19. század egyetlen őspárjából számos utódot vezetett vissza. Azokat követték, akik valószínűleg hordozzák az FH mutációt. Ennek során 250 embert elemeztek 6950 személyéven keresztül, amely idő alatt 70 haláleset történt. A tanulmány megállapította, hogy a halálozás nem volt magasabb az FH mutáció hordozóiban a 19. és 20. század elején. A halálozás 1915 után emelkedett, 1935 és 1964 között tetőzött, majd csökkent. A mortalitás a vizsgált leszármazottak ágai között is jelentősen különbözött. A következtetés az volt, hogy a halálozás kockázata az idő múlásával túlságosan, és a különböző leszármazottak között túlságosan különbözött, hogy alátámassza azt a nézetet, hogy a magas koleszterinszint volt a tényező. A tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a környezeti tényezőknek szerepet kell játszaniuk, és alaposabban meg kell őket kutatni. Sajnos ez nem történt meg, mert a koleszterin hipotézis lett az egyetlen olyan tényező, amelyet fontosnak tartottak az FH esetében.

Az FH alternatív nézete

Ha nem korlátozódik az a feltételezés, hogy a magas koleszterinszint rossz, akkor az FH-t egészen másként tekintheti meg.

Az FH-val kapcsolatos logikai megfontolásom azt sugallja számomra, hogy a probléma az, hogy az LDL-receptorok nem működnek megfelelően, és ezért az LDL-ek nem juthatnak be a test sejtjeibe úgy, ahogyan azt feltételezik. Ez azt jelenti, hogy a sejtek nem kapják meg a létfontosságú LDL-t, hordozzák a sejt egészségéhez szükséges létfontosságú fehérjét, lipideket és koleszterint. Az LDL a véráramban magas, mert az LDL a véráramban maradt, és nem tudott bekerülni a sejtekbe - ahová állítólag kerülnie kell. Ezért a magas LDL vérszint jelzi, hogy valakinek FH-ja van. A magas LDL-szint azonban tünet, és nem ok vagy probléma önmagában. A probléma az, hogy minden sejt egészségét veszélyezteti, ha az LDL nem jut be ezekbe a sejtekbe. Ez magában foglalja a szív-, agy- és izomsejteket - az összes sejtet. Ezért FH-val szenvedőknek szívproblémáik lehetnek - a szívsejtekbe jutó túl kevés LDL miatt -, nem pedig a véráramban lévő túl sok LDL miatt. Mennyire másképp láthatók a dolgok, ha az ember nem vakul el, ha azt gondolja, hogy a koleszterin vagy a lipoproteinek rosszak.

A szívbetegség/rák bizonyítékai alátámasztják ezt a hipotézist. Ha az LDL létfontosságú anyagai nem jutnak el a szívsejtekhez, akkor a szívbetegség valószínűbb. Ha az LDL létfontosságú anyagai nem tudnak bejutni egy rákos sejtbe, akkor ezt a sejtet nem lehet táplálni, és a rák kevésbé valószínű, hogy átterjed.

Az FH genetikai nézete

Vannak alternatív hipotézisek is az FH vonatkozásában, amely szélesebb körben foglalja magában a genetikát. Ezeknek teljesen értelme van. Ez a csaknem 50-szer idézett cikk 1940 FH-s beteget vizsgált 65 polimorfizmus (különböző forma) miatt 36 különböző génben, és jelentős összefüggést talált a „Protrombin G20210A” és a CVD kockázata között. Ne aggódjon az ismeretlen szavak miatt - csupán annyit kell tudnunk, hogy a protrombin G20210A egy emberi génmutáció, amely növeli a vérrögképződés kockázatát. A tanulmány ezért azt találta, hogy az FH-ban szenvedő emberek, akiknek kísérő genetikai mutációja volt, amely megnövekedett vérrögöket szenved, nagyobb valószínűséggel szenvednek CVD-ben. Ennek természetesen van értelme. Az is logikus, hogy egy genetikai hibának, ami az FH, több következménye is van. Az FH másik (genetikailag a koleszterinnel nem összefüggő) genetikai következménye növelheti a szívbetegségek kockázatát (és ugyanaz vagy más genetikai következmény csökkentheti a rák kockázatát). A megnövekedett LDL ismét tünet lenne, és semmilyen módon nem a szívbetegség oka.

Mi a helyzet a sztatinokkal?

Érdekes lehet, hogy nincsenek olyan beavatkozási vizsgálatok, amelyek közvetlenül kimutatnák a koleszterinszint csökkentésének halálozási előnyeit az FH-ban. Ennek ellenére, az a korlátozó meggyőződés miatt, hogy a koleszterin a probléma (és nem a tünet), az FH minden kezelése a koleszterinszint csökkentésére összpontosít. A sztatinokat beadják. Epesav megkötőket használnak (pl. Kolesztramin). Ezetimibe is alkalmazható, amely gátolja a koleszterin felszívódását a bélben. Bármi és minden, ami csökkentheti a koleszterinszintet, az eszközkészlet részét képezi. Ennek során nem állapítottak meg előnyöket, és a Queen Mary egyetemi cikk, amely a csecsemők rutinszerű koleszterinszintjének vizsgálatát javasolja, mégis azt javasolja, hogy a statin „terápia” korábban megkezdődhessen. Ez az ajánlás oda vezethet, hogy a gyermekek sztatinokat és más koleszterinszint-csökkentő gyógyszereket kapnak a legmeghatározóbb éveik alatt, amikor tudjuk, hogy a koleszterin a sejtek és az emberi fejlődés alapvető eleme. A gyermekbántalmazás egyértelműbb esetét nehéz lenne megtalálni. (Ennek a csecsemő/sztatin cikknek a vezető szerzője, David Wald, a Polypill Ltd - a négy az egyben gyógyszer, amely statint is tartalmaz - alapítója és részvényese.).

Ha az emelkedett LDL tünet és nem probléma, a koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek csak tovább rontanának. Ha az LDL nem jut el a sejtekbe, az az FH igazi kára, akkor a koleszterinszint csökkentésére tett bármely kísérlet rontja a helyzetet. A Yosephs ragyogó könyvéből tudjuk, hogy a sejtek megpróbálnak koleszterint termelni, ha nem tudják megszerezni a véráramból. Azt is tudjuk, hogy az agysejtek a vér-agy gát miatt termelnek koleszterint (ezért a sztatinok különösen káros hatással lehetnek az elmére, a memóriára és a hangulatra). Ha az FH-ban szenvedők már szenvednek attól, hogy az LDL nem jut el a sejtekhez, akkor a sejt koleszterin-termelő képességének romlása még rosszabbá teszi a helyzetet.

Az FH-ban szenvedőknek ideális esetben gyógyszereket kell adni (ha bármi létezik) a koleszterin termelésének serkentésére a sejtben, hogy a sejt legalább megkapja a szükséges létfontosságú koleszterint, még akkor is, ha a véráramból nem tudja megszerezni.

Mennyire másképp tekinthetők a problémák, ha nem korlátozzák őket a hiedelmek korlátozása.

p.s. ha szeretné látni a Dr. Malcolm Kendrick sárga ujj hipotézisét és az FH öt perces lebontását, nézze meg ezt 15-20 perc alatt.

1. ref .: Mangiapane EH, Salter AM. Diéta, lipoproteinek és szívkoszorúér-betegség: biokémiai perspektíva: Nottingham University Press 1999, 1999. január 1.