Darier-kór: remények és kihívások

Susan Burge

1 Dermatológiai osztály, Churchill Kórház, Oxford, Egyesült Királyság

A JRSM 14 évvel ezelőtti cikkében SB leírta a Darier-kóros (keratosis follicularis) páciens szorult helyzetét: „Fejbőre kérges, a füle körüli bőr sír és pikkelyes. az őt árnyékoló szag áthatja a közvetlen környezetet, és megmarad, amikor elment. Végül: "Ez a század végére talán pontosan leírható, hogy mi történt a bőrben Darier-kórban, és ez javított terápiát eredményez, hogy betegeink normális életet élhessenek." 1 Most megvitatjuk a közbeeső években elért előrehaladást, amely egy másik beteg, az AB esetére vonatkozik.

Az AB-betegség kiterjedt, kiterjed a törzsre, az arcra, a nyakra és a fejbőrre; és súlyos, refrakter a hagyományos orvosi terápiával szemben. Az eróziós hajlító betegség a natális hasadékban fájdalmas hasadást és másodlagos fertőzést okoz. A műtétet korlátozott sikerrel próbálták meg; még mindig fájdalmat szenved ülve. Különösen érdekes BB, anyja véleménye. Maga enyhe betegségben szenved, de úgy tűnik, hogy fia betegségét súlyosabbnak tartja, mint ő maga. Ezenkívül nagy felelősséget érez fia állapotáért, kifejezve a bűntudat érzését: „Soha nem lettek volna gyermekeim, ha tudtam volna, hogy képes erre. ".

KLINIKAI SZOLGÁLTATÁSOK

A Darier-kór dominánsan örökletes állapot, amely a bőrt, a körmöket és a nyálkahártyákat érinti. 2 A prevalenciát 36 000-ből 1-re becsülik (Északkelet-Angliában). 3 A bőrjelek általában 6 és 20 éves kor között alakulnak ki, bár az elváltozások figyelmen kívül hagyhatók, amíg hő, izzadás vagy napfény nem súlyosbítja őket.

Klinikailag a megkülönböztető elváltozás egy szemölcsös lepedék, amelyet szilárd, zsíros, bőrszínű papulák egyesítésével hoztak létre (1. ábra). A törzs és az arc seborrhoeás területei döntően érintettek. A viszketés gyakori, a betegek 80% -ában fordul elő, és megoldhatatlan; a fájdalom szokatlan. Hajlítások esetén az elváltozások hipertrófiásak, repedezettek és rossz szagúak lehetnek.

A Darier-kór viszkető, rossz szagú hiperkeratotikus papulái plakkokká egyesülnek.

A Darier-kór krónikus lefolyású és az életkor előrehaladtával súlyosbodhat. A bőrelváltozások másodlagos fertőzése gyakori szövődmény. A legtöbb betegnek nincsenek társbetegségei. 2

PATOGENEZIS

Szövettanilag a suprabasalis epidermális sejtek közötti kohézió elvesztése (acantholysis) a suprabasalis hasadást eredményezi papillomatosis és dyskeratosis esetén. Az elektronmikroszkópia azt mutatja, hogy a keratinocitákat normál módon összekötő deszmoszomális fehérje-kötések és a keratinfonalak perinukleáris aggregációja elveszett, az immunohisztológiai technikák pedig azt mutatják, hogy az akantolitikus sejtekben a deszmoszomális fehérjék diffúzan oszlanak meg a citoplazmán belül. 4, 5 Felvetődött, hogy az elsődleges rendellenesség a deszmoszomális plakkban rejlik. 6, 7

A Darier-kórért felelős mutációk az ATP2A2 génben találhatók a 12q23–24.1 kromoszómán. 8 Az ATP2A2 mutációk mozaikossága a szegmentális Darier-kórt okozza. 9 Ez a gén egy szarko/endoplazmatikus retikulum Ca 2+ ATPázt (SERCA2) kódol, amely a Ca 2+ -ot a citoszolból visszavezeti az endoplazmatikus retikulum lumenjébe. 10 A SERCA2 rendellenességei Darier-kórban megváltoztathatják a sejtek szignalizációját, és befolyásolhatják a deszmoszomális komponensek szintézisét, hajtogatását vagy kereskedelmét.

Különböző mutációk figyelhetők meg a Darier-kórban, és felvetették, hogy a közös mechanizmus a haploinsufficiency révén történik: a normális fenotípus előállításához több géntermékre van szükség, mint amennyit a gén egyetlen példánya képes előállítani. Szövettanilag a Darier-kór elváltozásai proliferatív epidermális „bimbózást” és dyskeratosist, valamint adhézióvesztést mutatnak. A dezmoszómák részt vehetnek a sejtjelzésben, és befolyásolhatják a sejtek növekedését és differenciálódását. 11 A dezmoszómális adhéziós fehérjék (kadherinek) kiiktatása és helytelen expressziója egerekben befolyásolja a 12., 13. epidermális differenciálódást, és a Darier-kór szempontjából releváns, hogy az idős heterozigóta SERCA2 (+) egereknél pikkelyes hámpapillómák és karcinómák alakulnak ki. 14

Sajnos nem lehet megjósolni a betegség súlyosságát az érintett utódokban, és a genotípus – fenotípus összefüggések vizsgálatának eredményei csalódást okoztak. 8 A súlyosságban jelentős eltéréseket találtak a családokon belül és azok között, és néhány klasszikus betegségben szenvedő betegnél nem mutattak ki mutációt. A klinikai heterogenitást (ugyanazon mutációval előállított fenotípusok sora) és a genetikai heterogenitást (különböző mutációk által előidézett azonos fenotípusok) a genodermatosisok jól leírják. A magyarázatok magukban foglalhatják a módosító gének vagy a környezet hatását a fenotípusra. Nagyszámú Darier-kórban szenvedő egyén részletes klinikai vizsgálata azonosíthatja a specifikus mutációkhoz társuló fenotípus korábban fel nem ismert finom változatait. A Darier-kórban a genotípus – fenotípus összefüggés pontatlansága fontos, amikor figyelembe vesszük a mutációelemzés genetikai tanácsadásra gyakorolt hatását.

KEZELÉS

Annak ellenére, hogy a Darier-kór mögöttes rendellenességének megértése terén sok előrelépés történt, csalódást keltő módon nem változott a kezelési fegyvertárunk. A súlyos betegség hagyományos terápiája továbbra is nagymértékben támaszkodik az orális retinoidokra. A klinikai válasz a betegek 90% -ánál jó: a hiperkeratózis csökken és a papulák ellapulnak, miközben a rossz szájíz is javulhat. A retinoidok azonban teratogének, és a terhességet a kezelés alatt és egy ideig el kell kerülni. Az adagtól függő gyakori mellékhatások a nyálkahártya szárazsága, az orrvérzés, a viszketés és a fényérzékenység, amelyek annyira zavaróak lehetnek, hogy a betegek szívesebben élnek betegségükkel. 16 A helyi retinoidok három hónap alatt csökkenthetik a hyperkeratosist, de az irritáció gyakori mellékhatás. 16.

A Darier-kór molekuláris bázisának további feltárása pontosan megmagyarázhatja, hogy a drogok, például a retinoidok miért hatékonyak, és azt is, miért válthatják ki a betegséget lítium, izzadás vagy ultraibolya fény. Az előrelépés valószínűleg azoktól a vizsgálatoktól függ, amelyek meghatározzák a genetikai hibákat és a megfigyelt fenotípust összekapcsoló molekuláris mechanizmusokat. A betegség génjének helyreállítása Darier-kórban távoli remény.

GENETIKA ÉS ETIKA

Genetikai tanácsadás

A génazonosításnak jelentős következményei vannak a Darier-kórban. Fel kell-e ajánlani a betegeknek a genetikai tanácsadást, a prenatális diagnózist és a terhesség megszakításának lehetőségét, amely Darier-kóros gyermek születését eredményezné? A genetikai tanácsadást „kommunikációs folyamatként írták le, amely a családban genetikai rendellenesség előfordulásával (vagy annak kockázatával) kapcsolatos emberi problémákkal foglalkozik”. 17 A genetikai szolgáltatások hangsúlyozzák a folyamat nem direkt jellegét, célja a lehető legjobb körülmények biztosítása a megalapozott választás lehetővé tétele érdekében. A titoktartással és az információk nyilvánosságra hozatalával kapcsolatos kérdések előtérbe kerültek a genetikai tanácsadó szolgálatok körében, mivel az egy személyről szerzett információk közvetlen kapcsolatban állnak a család többi tagjával; mivel azonban a Darier-kór dominánsan öröklődő állapot és a behatolás szokatlan, az ilyen jellegű nehézségek ritkák, és itt nem kerülnek szóba.

A prenatális diagnózis elsődleges célkitűzései, amelyeket a Királyi Orvostudományi Kollégium határoz meg, hangsúlyozzák a megalapozott választás, a megnyugtatás és a szelektív felmondás lehetőségének fontosságát, ha a gyermek valószínűleg súlyosan érintett. 17.

A születés előtti diagnózist az 1980-as évek óta alkalmazzák a bőrbetegségek azonosításában. 18 Az eredeti technikák a megállapított magzati bőr morfológiai és biokémiai vizsgálatát tartalmazták, amelyet ultrahang-vezérelt bőrbiopsziával nyertek a második trimeszterben. A DNS-alapú prenatális diagnózis lehetővé teszi a magzati sejtek diagnózisát a chorionus villus mintavétel (10 hét) vagy az amniocentesis (13 hét) segítségével. Az in vitro megtermékenyítési technikák lehetőséget nyújtanak az embriók implantáció előtti genetikai diagnosztizálására a 4–10 sejtszakaszban, elkerülve a felmondás szükségességét. Genetikai hibák azonosíthatók, és csak a betegségtől mentes embriókat választják ki a méhbe történő átvitel céljából. 18.

Etikai szempontok

Az etikai elveket a genetikai technológiára ugyanúgy alkalmazzák, mint az orvostudomány más területein - például a haszon és a kár aránya. A genetikai döntések azonban sokkal inkább érintik mások életét; a beavatkozások valóban az egyik élet helyébe léphetnek egy másikba. Azok számára, akik elfogadják, hogy vannak olyan körülmények, amikor a felmondás erkölcsileg indokolt, az érvelés részben a feltétel komolyságára fog változni; minimális súlyossági szintnek kell lennie, amely alatt a felmondás esete elfogadhatatlanná válik.

A szülők természetesen „tökéletes gyermeket” akarnak, és a genetikai orvoslás egyes dolgozói attól tartanak, hogy az enyhébb vagy triviális betegség eltávolítása vagy a kedvelt tulajdonságok kiválasztása érdekében egyre fokozódó beavatkozás csúszik le. Valójában azonban a nyilvánosság nagy része a betegség gyógyításán kívül más célból ellenzi az emberi géntechnikát. 19.

A súlyosság felmérése különösen nehéz lehet a bőrbetegség esetén, különösen akkor, ha a döntés pszichoszociális szempontokat tartalmaz. A klinikusok értékelésüket az anamnézisre és a vizsgálatra alapozzák. A történelem idevágó kérdései között szerepelnek a betegség tüneteivel, valamint a foglalkoztatásra és a társadalmi életre gyakorolt hatásaival kapcsolatos kérdések. A vizsgálat az elváltozások jellegére és eloszlására összpontosít. Kétséges, hogy ezek a módszerek mennyire tükrözik azt, amit a betegek maguk gondolnak betegségükről. Harris és mtsai. 20 megállapította, hogy az orvosok Darier-kór súlyosságának értékelése rosszul korrelált a beteg kérdőívének, a Dermatology Life Quality Index pontszámainak. 20 Néhány beteget súlyos fogyatékossággal éltek, mások súlyos betegségben szenvedtek. Az összesített pontszám átlagosan 5,89 volt, ami a maximum 20% -ának felel meg. Ez összehasonlítható a 30% -kal a pikkelysömörben és 24% -kal a dystrophiás epidermolysis bullosa esetében, amely súlyos hólyagosodás-rendellenesség, amelyben DNS-alapú prenatális diagnózis áll rendelkezésre. 21 - 23

Azt javasolták, hogy a szabványokat központilag kell meghatározni, és meg kell jelölni, hogy mi a kellő súlyosság a prenatális diagnózis felajánlásához. Előfordul, hogy a súlyosság olyan alacsony, hogy közvetlen erőforrásokat kell fenntartani más súlyosabb feltételekre. Ez a megközelítés azonban akkor is további nehézségeket vet fel, ha úgy döntünk, hogy az államnak joga van ilyen korlátozásokat előírni. Darier-kórban a genotípus – fenotípus korreláció gyenge, így nehéz megjósolni, hogy a gyermek milyen súlyos hatással lesz még akkor is, ha mutációt észlelnek. Ezenkívül az állapot súlyossága az egyén társadalmi kontextusától függ; így eseti megközelítésre van szükség.

KÖVETKEZTETÉS

Számos nehéz kérdés megválaszolására van szükség, ha következetes megközelítést akarunk kialakítani a feltörekvő genetikai technológia alkalmazásával kapcsolatban. Visszatérve az AB esetére, hogyan vélekednénk a genetikai tanácsadásról, ha ez a beteg a családalapítás előtt kéri? Talán helyénvalóbb, felajánlhattuk volna az anyjának a születés előtti diagnózist, ha ez 30 évvel ezelőtt technikailag megvalósítható volt?