Összefoglaló jelentés az USP Workshopról a kapszulák oldódásának teszteléséről

Amy R. Barker és Johannes Krämer a FIP Dissolution-In Vitro Performance Focus Group nevében foglalta össze

Az U.S. Pharmacopeia (USP) 2014. március 24-én és 25-én workshopot tartott néhány USP-szakértői testület által koordinált központjában, Rockville-ben (MD), hogy bemutassa és megvitassa a kapszulák oldódásának tesztelésével kapcsolatos folyamatban lévő projekteket. Ez a cikk összefoglalja az ezen a találkozón tartott megbeszéléseket.

KAPSZULÁK ÉS KERESZTELÉS

Az ártalmas kapszulakészítmények többnyire kemény vagy lágy zselatinhéjakból állnak, amelyek nem vizes folyadékokkal, porokkal, félszilárd anyagokkal vagy szilárd anyagokkal vannak megtöltve (például többrészecskés formában). Kisebb mértékben alternatív anyagokat használnak a héjak gyártásához.

A zselatintartalmú kapszulahéj szerkezete térhálósító jelenségek terjesztésével strukturális változásokat mutathat ki. Ez a folyamat a tárolás alatt is folytatódik, és nagyban befolyásolhatja az in vitro oldódási tesztek eredményét. A zselatin kapszulahéjak gyenge hidrolízis sebességének leküzdése érdekében az USP általános fejezete lehetővé teszi proteolitikus enzimek hozzáadását, ha szükséges. Ez az úgynevezett kétszintű oldódási teszt eljárás. Az enzimek használata azonban a biokémiai reakció érzékenysége miatt összetett. Ráadásul a tömeg/tömeg egységben kifejezett enzimatikus aktivitások nemzetközileg nincsenek harmonizálva, ami akadályozza azok használatát. Az USP jelenleg általános fejezetének felülvizsgálatán dolgozik azzal a céllal, hogy megkönnyítse az alternatív proteolitikus enzimek használatát. Ez a felülvizsgálat volt a témája egy workshopnak, amelyet az USP központjában tartottak 2014 márciusában.

AZ ENZIMEK FELHASZNÁLÁSA A KERESZTÖLÉS TÖLTSÉGÉRE

Oldódási módszer

Ha nagy változékonyság figyelhető meg, ideértve az atipikusan alacsony oldódási eredményeket is az S1-nél, meg kell erősíteni a térhálósodás kérdését, mielőtt enzim hozzáadásával a Tier 2 vizsgálatba lépnénk. Ha a keresztkötés beigazolódik, akkor a Tier 2 tesztelése az S1-nél kezdődik. Enzimekre csak az oldódási teszt első részében van szükség. Ha a feloldódás előtti előkezelés a választott lehetőség, akkor azt validálni kell, és az időt bele kell számítani a teszt teljes idejébe. Olyan módosított felszabadulású termékek esetében, amelyek bevonatokat tartalmaznak, például bélben oldódó bevonatokat vagy bevont szferoidokat kapszulákban, a térhálósodás előfordulása valószínű. A térhálósodás specifikus bevonata hozzájárul az oldószeres bevonatokhoz, a peroxidmaradványokhoz vagy a hiányos szárításhoz.

Esettanulmányokat mutattak be a keresztkötések példáinak bemutatására. A „jó”, gyorsan oldódó kapszula (egy buborék elszabadulása, majd a por és más anyagok diszperziója) és a térhálósított kapszula (a szem körüli külső megjelenése a felhőzetben a felhőzetben vagy a pellula megjelenése között) közötti különbség a kapszula belsejét duzzanattal és torzítással) bemutattuk és megvitattuk. Megbeszéltük a keresztkötés mértékének egyértelmű megértésének szükségességét és az érintett tétel tesztútjának meghatározását a térhálósítás első előfordulásakor, valamint a későbbi stabilitás időpontjait. Bemutatták az enzim-addíció és az előzetes bepótlás lehetőségeit, és több vélemény volt az egyes előnyökről.

A műhely előadói és moderátorai (balról jobbra): Faye Han, Chris Moreton, Om Anand, Matt Richardson, Edward Shneyvas, Ewart Cole, Jian-Hwa Han, Madhusudan Vudathala, Michael Cutrera, Natalia Davydova, Vivian Gray, Erika Stippler, Jianmei Kochling, Margareth Marques, Greg Martin, Tom Langdon, Stephen Tindal, Jerry Wang, Jeff Schwartzenhauer, Steven Meyerhoffer és Rakhi Shah. (Nincs képen: Johannes Krämer és John Duan.) A fényképet Vivian Gray nyújtotta.

SZABÁLYOZÁSI SZEMPONTOK

Japánban az enzimek alkalmazása a térhálósodás leküzdésére nem elfogadott. Az indoklást, valamint egy klinikai vizsgálati referenciát (Iyakuhin Kenyu, 2001, 32 (12), 804-813) ismertettek, hogy megkönnyítsék a kompenzációs helyzetbeli különbségek kommunikációját. Az Egyesült Államok és az Európai Unió szabályozó hatóságai összehangoltabbak, mivel mindkettő elfogadja az enzimek hozzáadását. Az új gyógyszerregisztráció részeként történő elfogadhatóság indokolása és követelményei azonban eltérőek lehetnek. Jellemző, hogy a keresztkötések leküzdésének eszközeként a többszintű kompendencia módszertan sikeres lehet az azonnali és késleltetett felszabadulású kapszulák esetében. A módosított kibocsátású termékek esetében további módszerek kidolgozására és validálására lehet szükség. Ezenkívül a módosított hatóanyag-leadású termékek esetében meg kell érteni az összes termékerősség dózis-dömpingjének lehetőségét, valamint meg kell szerezni a megfelelő korrelációt, például a multimédiás teszteket a biovizelők esetében. Folyadékkal töltött kapszula táplálékgyógyszerek esetében az oldódás helyett javasolható a repesztésteszt, amennyiben nincs szükség szerves adalékokra a vizsgálat elvégzéséhez.

A megfelelő oldódási módszer meghatározása után fontos meghatározni a vonatkozó specifikációt. Ha megkülönböztető oldási módszert regisztrálnak, az oldódás teljessége lehet a legfontosabb a specifikáció megállapításához. Ebben a forgatókönyvben a módszer fejlesztési jelentésének le kell írnia a táptalaj kiválasztásának indoklását, valamint a felületaktív anyagok és enzimek tápközegbe történő esetleges hozzáadásának konkrét indoklását. A megkülönböztető specifikáció meghatározása során fontos megérteni a megfigyelt változékonyság inter-versus batch-beli hozzájárulását. Ezenkívül a specifikáció meghatározása során figyelembe kell venni az oldódási profilt, az átlagokat a tesztelt időpontokban, a változékonyságot a tesztelt időpontokban és a stabilitás lehetséges változásait. A specifikáció részeként figyelembe kell venni az IVIVC adatait. Ha az IVIVC-adatok nem állnak rendelkezésre, meg kell érteni az adatok és a klinikai tételek kapcsolatát. Miután megkülönböztető oldódási vizsgálati módszert és annak megfelelő specifikációját hagyták jóvá, várható, hogy bármilyen gyártási változás olyan terméket eredményez, amely kellően megfelel annak a tételnek az adatával, amelyből a módszert és a specifikációt meghatározták.