Egy enzimkombináció biztonságossága és hatékonysága a térdízületi fájdalom kezelésében felnőtteknél: randomizált, kettős-vak, placebóval kontrollált vizsgálat

Wolfgang W. Bolten

1 Klaus-Miehlke Klinik, Leibnizstraße 23, 65191 Wiesbaden, Németország

Michael J. Glade

2 The Nutrition Doctor, 8612 Kedvale Avenue, Skokie, IL 60076, USA

Sonja Raum

3 Mucos Pharma GmbH & Co. KG, Miraustraße 17, 13509 Berlin, Németország

Barry W. Ritz

4 Atrium Innovations, 4 Hillman Drive, Suite 190, Chadds Ford, PA 19317, USA

Társított adatok

Absztrakt

2.2. Tárgyak

Középkorú és idősebb felnőtt önkénteseket mérsékelt-súlyos térdízületi osteoarthritisben vontak be a vizsgálatba, miután teljesítették az összes befogadási és kizárási kritériumot. Röviden, a felvételhez 40–80 éves kor kellett, a Lequesne funkcionális index 10–14 (a maximális lehetséges index pontszám 24), a WOMAC-A fájdalom alskála pontszáma ≥25 (0 és 100 közötti tartomány) és a térd ízületi gyulladása, amelyet hagyományos radiográfia vagy tomográfia igazol, és az érintett térd duzzanata fizikai vizsgálat után Az alanyokat kizárták anamnézisükben térd traumák, ízületi fertőzések, ízületi műtétek vagy intraartikuláris injekciók (viszkoterápia) alapján. Kizárták a gyomor-bélrendszeri megbetegedéseket vagy kortikoszteroidokkal, COX-II inhibitorokkal vagy glükózamin/kondroitinnel végzett farmakoterápiát, valamint a paracetamolra, NSAID-okra vagy orális enzimekre ismert érzékenységű betegeket. Írásbeli tájékozott beleegyezést kaptunk minden betegnél a vizsgálat felvétele előtt, a szóbeli és írásbeli magyarázatot követően a vizsgálat céljáról és a lehetséges kockázatokról.

2.3. Beavatkozások

Az alanyokat toborozták, átvilágították, alkalmasságukat értékelték, és beiratkoztak a vizsgálatba az egész Németországban található klinikai központokban (Bensheim, Berlin, Essen, Hamburg, Luneburg, München, Norderstedt, Siegen, Stockach, Wiesbaden és Wolfratshausen) és 2 központban. Hollandia (Oos, Zwoll). Az alanyokat véletlenszerűen osztották be, hogy naponta háromszor kapjanak 1 tablettát diklofenak-nátriumot (50 mg; Merckle GmbH, Blaubeuren, Németország) és 2 tablettát megkülönböztethetetlen placebóból, vagy 2 tablettát Wobenzym-ból (Mucos Pharma GmbH & Co. KG, Berlin, Németország) és 1 tabletta placebo vagy 3 tabletta placebo. A kapott aktív dózisok ezért a Wobenzym 6 tabletta (2 tabletta, naponta háromszor) vagy 150 mg diklofenak (1 tabletta, naponta háromszor) voltak. Valamennyi beavatkozás azonos volt a tabletták számában és megjelenésében. Az alanyok véletlenszerű hozzárendelését a kezelési csoportokhoz számítógéppel generált randomizációs lista alkalmazásával, folyamatos toborzási sorrendben érték el.

A Wobenzym természetes vegyületek orális kombinációja, beleértve ajánlottan 288 mg tripszint (sertésből vagy szarvasmarha-hasnyálmirigyből), 540 mg bromelént (ananászból, Ananas comosusból) és 600 mg rutozid-trihidrátot (rutin; japán pagodafából, Sophora japonica). napi adag. A tabletták enterális bevonattal vannak ellátva, hogy megakadályozzák az enzimek inaktiválódását a gyomor áthaladása során. A tablettákat éhgyomorra, étkezésektől elkülönítve kell fogyasztani.

2.4. Tanulmányi protokoll

Mindegyik kezelést 12 héten keresztül naponta adtuk be. A megfelelőséget úgy határozták meg, hogy a beavatkozás 4., 8. és 12. hetére tervezett vizsgálatok során megszámlálták a fogyasztatlan tablettákat. Legalább 75% -os megfelelésre volt szükség. Szükség esetén az alanyoknak lehetővé tették, hogy öngyógyítsanak paracetamollal (acetaminofen, 500 mg/tabletta) 2000 mg-ig egyetlen 24 órás periódus alatt. Minden egyes tervezett vizsgálat előtt 24 órával nem engedélyezték a mentő gyógyszer alkalmazását. A felhasználás gyakoriságát és az elfogyasztott paracetamol mennyiségét a betegnaplóban rögzítették. Egyéb reumás vagy fájdalomcsillapító terápiákat tiltottak, bár a napi alacsony dózisú (81 mg) aszpirin folyamatos használata a szív- és érrendszeri egészség érdekében megengedett. Az önadagolás megengedett volt, de új fizikoterápiás kezelés megkezdése tilos.

2.5. Eredmények

Az elsődleges eredmény az érintett térdízület önértékelése volt a Lequesne Funkcionális Index segítségével végzett orvosi interjú segítségével, amelyet teljes pontszámként jelentettek. Ez az index becslést ad az érintett ízülethez társuló fájdalom mértékéről, a maximális megtett távolságról és a mindennapi élet tevékenységeiről [12]. További kimeneti kritériumok a fájdalom és a funkció önértékelésére összpontosultak, a Western Ontario és a McMaster Universities Index 3.0 verziójának fájdalom (WOMAC-A), ízületi merevség (WOMAC-B) és fizikai ízületi funkció (WOMAC-C) alskáláinak felhasználásával. valamint a teljes pontszám mindhárom alskála pontszám összevonása után [13]. Ezenkívül megvizsgálták a szisztémás gyulladás kiválasztott mutatóit (az eritrocita szedimentációs sebessége 1 és 2 órakor és a szérum C-reaktív fehérje koncentrációja) [14]. Ezeket az értékeléseket a kiinduláskor és 12 héten keresztül végezték el.

Az egyes kezelések biztonságosságát úgy értékelték, hogy dokumentálták az összes nemkívánatos esemény előfordulását, jellegét, súlyosságát és relevanciáját, valamint a vizsgálat során fellépő lehetséges mellékhatásokat, vagy a betegnaplóba rögzítve, vagy közvetlenül a vizsgálati személyzettel közölve. . Ezenkívül a következő vitális tüneteket és vérkémiai reakciókat mértük a kiinduláskor és a 12. héten: nyugalmi szisztolés és diasztolés vérnyomás, pulzus és testhőmérséklet; hematokrit; vörös és fehérvérsejtszám; trombocita szám; éhomi vércukor-koncentráció; az összes fehérje, az albumin, a karbamid-nitrogén, az összes bilirubin, a kreatinin, a hemoglobin, a kalcium, a nátrium, a kálium és a klorid éhomi koncentrációi; alkalikus foszfatáz, glutamino-oxalecetsav-transzamináz (SGOT; más néven aszpartát-aminotranszferáz; ASAT), glutaminos/glutamát-piruvális transzamináz (SGPT; más néven alanin-amino-transzferáz; ALAT) és γ-glutamil-transzpeptidáz (γ-GT) éhomi szérum aktivitása. GGT); és a protrombin idők és a parciális protrombin idők.

2.6. Adatok elemzése és statisztikák

3. Eredmények

Összesen 295 alanyot vontak be és véletlenszerűen osztottak be a kezelési csoportokba. Közülük 150 teljesítette a vizsgálat teljes 12 hetét a protokoll szerint; 46 diklofenakot, 52 Wobenzymot és 52 placebót kapott (1. ábra). A protokoll szerint 59 alanyot állapítottak meg a kiindulási állapotban alkalmatlannak, mert már nem felelnek meg a Lequesne és/vagy a WOMAC fájdalom pontszámainak felvételi kritériumainak. A többi 86 alany közül, akik nem fejezték be a vizsgálatot, 27-en önként kivonultak, 16-at nemkívánatos reakciók miatt abbahagytak, 28-at két olyan tanulmányi központba írattak be, amely nem követte a protokollt, és 15 alany nem volt megfelelő. A visszavonás okai között szerepelt a „beteg kérése” (4 alany), a hatékonyság észlelt hiánya (4 Wobenzym-alany, 4 diklofenak-alany és 7 placebo-alany), a követés elvesztése (3 alany) és egyéb protokoll-megszakítások (5 alany) . A hatékonysági adatokat 150 kitöltő alapján elemezték. Valamennyi beiratkozott alany részt vett a biztonsági elemzésben.

3.1. Alapjellemzők

A nem, az életkor, a testsúly, a testmagasság, a testtömeg-index, a térd osteoarthritisének kezdeti orvosi diagnózisa óta eltelt hónapok száma és a beiratkozáskor jelentkező aktív tünetek időtartama (hónapokban) nem különbözött a kezelési csoportok között (1. táblázat).

Asztal 1

A kiindulási alanyok jellemzői.

CharacteristicTreatment csoportDiclofenacWobenzymPlacebo

Nem (% nő)	76.1	67.3	76,9
Életkor (év)	63,5 (47–80) 1	61. (47–80.)	61,5 (44–81)
Testtömeg (kg)	79,5 (60–107)	79,5 (55–127)	78,0 (48–132)
Magasság (cm)	166. (150–183)	165 (147–193)	165 (150–185)
Testtömeg-index	28,4 (21,5–44,3)	28,2 (21,7–37,9)	27,5 (16,2–44,4)
Hónapok a térd osteoarthritisének kezdeti diagnózisa óta
55 (
A jelenleg aktív tünetek időtartama (hónapokban)
3 (1 Az összes érték mediánként van megadva (tartomány).

3.2. Elsődleges eredmények

1 Az összes érték mediánban van megadva (95% konfidencia intervallum).

Az összes érték mediánként van megadva (95% konfidencia intervallum).

* Jelentősen különbözik a „nincs változás” -tól (PA, B különböző feliratokkal rendelkező kezelési csoportok ugyanazon oszlopon belül különböznek egymástól (P 4. táblázat). A három kezelési csoport mindegyikében a paracetamolt fogyasztók (felhasználók) százaléka nem különbözött azoknak az alanyoknak a százalékos arányától, akik a vizsgálat során nem fogyasztottak paracetamolt.

4. táblázat

Paracetamol (acetaminofen) fogyasztása.

Az elfogyasztott tabletták átlagos száma Paracetamol-fogyasztók n%

Diclofenac	4,0 1, AB (0,0, 23,0)	26.	56.5
Wobenzym	0,5 A (0,0, 7,0)	26.	50,0
Placebo	10,0 B (2,0, 22,0)	33	63.5

1 Az összes érték mediánként van megadva (95% konfidencia intervallum).

A, B Különböző feliratokkal rendelkező kezelési csoportok különböznek ugyanazon oszlopon belül (P 5. táblázat). A teljes bevont vizsgálati populációban 32 regisztrált nemkívánatos eseményt észleltek, elsősorban a gyomor-bélrendszert, amelyeket valószínűleg a beavatkozással összefüggőnek tartottak. Ezek közül 7 volt a Wobenzym csoportban (7,2%), 16 a diklofenak csoportban (15,6%) és 9 a placebo csoportban (9,1%). Ezen események egyike sem tartalmazott fekélyeket vagy fekélybetegségeket.

5. táblázat

A kezelés abbahagyását eredményező nemkívánatos események.

Kezelési csoportNemKárosító események

Diclofenac	F	Hányinger
	F	Hasmenés
	F	Akut leukocitózis
	F	Ekcéma
	F	Gyomorfájdalom
	M	Ödéma
Wobenzym	F	Gyomorégés
	M	Gyomorfájdalom
	M	Hátfájás
	M	Gyomorfájdalom, amely gyomor-nyelőcső refluxjával és hányingerrel jár
Placebo	F	Hányinger
	F	Hányinger
	F	A lábak ödémája
	M	Puffadás és hasmenés
	M	Rendellenes laboratóriumi eredmények
	M	Gyomorfájás és szédülés epizódjai

4. Megbeszélés

Az enzimkombináció Wobenzym-ként (napi 2 tabletta, naponta háromszor, 12 héten át) jelentős javulást okozott az ízületi fájdalomban és a funkcióban, a Lequesne funkcionális index alapján mérve közepes és súlyos felnőtteknél, középsúlyos vagy súlyos térdízületi osteoarthritisben. Az orvos által készített interjú szerint az érintett ízülethez kapcsolódó fájdalom mértékének önértékelését rögzítették. Jelentős javulás történt a távolsági járás képességében és befolyásolta a térdízület rugalmasságát. A Wobenzym előnyei összehasonlíthatók voltak a diklofenakkal (150 mg) tapasztaltakkal, és szignifikánsan nagyobbak voltak, mint a placebóra adott válaszok. A Wobenzym nemkívánatos eseményprofilja hasonló volt a placebóhoz.

Ezenkívül a mentési gyógyszerek (az elfogyasztott tabletták száma) alkalmazása, amely a kezelés hatékonyságának közvetett mércéje, a Wobenzym csoportban 95% -kal csökkent a placebóhoz képest (0,5 vs. 10 tabletta, ill.), Miközben nem volt szignifikáns különbség a mentő gyógyszerek alkalmazásában a diclofenac és a placebo csoport, illetve a Wobenzym és a diclofenac csoport között. A három csoport között nem volt különbség a „paracetamol-fogyasztók” százalékában. A mentő gyógyszerek alkalmazása mindhárom csoportban a kezelésre adott kisebb reakcióval járt, bár ez csak a diklofenak csoportban ért el jelentőséget (az adatokat nem közöltük). Mivel (1) paracetamol mentésre csak akkor volt szükség, ha az önértékelt fájdalom túllépte a kellemetlen érzések önállóan meghatározott küszöbét, (2) az alanyok azonos százaléka minden csoportban legalább egyszer igénybe vette a farmakológiai mentést, és (3) a betegek átlagos száma Az egyénenként fogyasztott paracetamol tabletták száma csökkent az enzimcsoportban, ezek az adatok arra engednek következtetni, hogy a Wobenzym alkalmazását kevesebb szuperküszöbös diszkomfort epizód kísérte.

Beszámoltak arról, hogy mind az enzimkombináció, mind a diklofenak gyulladáscsökkentő hatást mutat [16–18]. Az OA nem mérhető szisztémás, hanem helyi gyulladásos reakcióval jár. Ennek megfelelően a vizsgálat adatai nem támasztják alá a szisztémás gyulladás markereire gyakorolt hatást. A helyi gyulladás csökkentése az OA-ban a klinikai tünetek javulásával jár együtt (a duzzanat és a fájdalom csökkenése), de a laboratóriumi paraméterekben nem. A klinikai megfigyelések arra utalnak, hogy a diklofenak és a Wobenzym alkalmazását helyi gyulladáscsökkentő aktivitás kísérte, és javult a funkcionalitásuk. A fájdalom WOMAC általi önértékelése, egy másodlagos kimenetel és funkció (WOMAC-C alskála) azonban különbözött a diklofenak és a placebo között, de nem különbözött a Wobenzym és a placebo vagy a diclofenac között. A Wobenzym csoportban a WOMAC elemzésében látható javulási tendencia hasonló volt a Lequesne eredményéhez, de nem érte el a statisztikai szignifikanciát.

Míg a többhelyes kialakítás a vizsgálat erőssége, a két klinikai vizsgálati helyszínen az alanyoktól kapott adatokat kizárták az elemzésből, mert ezek a tanulmányi központok nem követték a vizsgálati protokollt. Ennek eredményeként az elemzésre rendelkezésre álló kisebb betegpopulációs minta az eredetileg vártnál alacsonyabb lett. Az alanyok kizárásának nagy száma és az ebből fakadó kisebb mintaméret a vizsgálat legfőbb korlátja, és erősen korlátozza ezen eredmények értelmezésének képességét. Mint ilyen, a jelenlegi tanulmányt az adatok újbóli elemzésének kell tekinteni.

A jelenlegi tanulmány nem értékelte az akut térdfájdalom kezelésének hatékonyságát; ezért nem vonhatók le következtetések az akut hatékonyságról, például a kezdet időpontjáról. Ennek az állapotnak a progresszív jellege miatt azonban körültekintő klinikai cél egy olyan gyógyszer vagy kiegészítő megtalálása, amely hosszú távon biztonságosan és hatékonyan alkalmazható. A vizsgálat mérsékelt hossza nem bizonyítja végérvényesen, hogy a Wobenzym 12 héten túl is hatékony marad-e, vagy a Wobenzym biztonságosabb marad-e, mint a diklofenak, hosszabb távú alkalmazás esetén. Az adatok azonban összehasonlítható hatékonyságot és jobb biztonságossági profilt jeleznek az NSAID-hoz képest, ismételt alkalmazás esetén a 12 hetes vizsgálati időszak alatt. Míg egyes adatok alátámasztják az enzimkombináció biztonságos hosszú távú alkalmazását, például 1–5 évig, ezek a vizsgálatok korlátozottak, és az itt nem szereplő alanyokra vonatkoznak (rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex) [31–33]. Ezért további ellenőrzött vizsgálatokra van szükség annak igazolására, hogy a Wobenzym hosszú távon biztonságosan támogathatja-e a térdízület működését egy felnőtt populációban.

5. Következtetések

A Wobenzym enzimkombináció ugyanolyan hatékony lehet, mint az NSAID-diclofenac a térd krónikus OA kezelésében, 12 hétig alkalmazva, hasonló biztonságossági profillal, mint a placebo, bár további tanulmányokra van szükség. A Wobenzym alkalmazása csökkentette a paracetamol (acetaminofen) iránti igényt a további fájdalomcsillapításra. A Wobenzym biztonságos és hatékony megoldás lehet a hosszú távú ízületi fájdalmak napi kezelésére.

Kiegészítő anyag

Az alanyoknak diklofenakot, Wobenzym®-t vagy placebót adtak 12 hétig. Nem észleltek változásokat az életfontosságú tünetekben vagy a vérkémiai vizsgálatokban.