Egy kihívást jelentő klinikai probléma áttekintése: A terhesség intrahepatikus kolesztázisa

Levelezés: Orhan Veli Ozkan, egyetemi docens, a Sakarya Egyetem Orvostudományi Karának Általános Sebészeti Tanszéke, Adnan Menderes Caddesi, Saglik Sokak 193. szám, Sakarya 54187, Törökország. moc.liamtoh@nahroilev

Telefon: + 90-532-3417440 Fax: + 90-264-2552105

Absztrakt

A terhesség intrahepatikus kolesztázisa (ICP) egy reverzibilis terhesség-specifikus kolesztatikus állapot, amelyet viszketés, megemelkedett májenzimek és megnövekedett szérum epesavak jellemeznek. Általában a második vagy harmadik trimeszter végén kezdődik, és a szülés után gyorsan megszűnik. Az incidencia magasabb a dél-amerikai és a skandináv országokban (9,2% -15,6% és 1,5%), mint Európában (0,1% -0,2%). Az etiológia multifaktoriális, ahol a genetikai, az endokrin és a környezeti tényezők kölcsönhatásba lépnek. Az anya kimenetele általában jóindulatú, míg a magzati szövődmények, például koraszülés, meconium festés, magzati szorongás és a magzat hirtelen intrauterin pusztulása nem ritkán vezetnek jelentős perinatális morbiditáshoz és mortalitáshoz. Az urzodeoxikolsav bizonyítottan a leghatékonyabb terápiás szer, bizonyított biztonságossággal és hatékonysággal. Az ICP kezelése az anya májfunkciós tesztjeinek és a szérum epesavszintjének gondos monitorozásából áll, a magzat jólétének és a magzati pulmonalis érettség befejezése utáni időben történő szülésnek az értékelésén túl. Ez az áttekintés az ICP-re vonatkozó jelenlegi fogalmakra összpontosít, a legfrissebb irodalmi adatok alapján, és frissítést mutat be a kihívást jelentő probléma diagnosztizálásával és kezelésével kapcsolatban.

Alap tipp: A terhesség intrahepatikus kolesztázisa (ICP) a terhesség egyedülálló májbetegsége, amelyet viszketés, megemelkedett májenzimek és szérum epesavak jellemeznek. Általában a harmadik trimeszterben jelenik meg, és a szülés után gyorsan feloldódik. Az előfordulás 0,1% -15,6% között változik a világ különböző földrajzi régióiban. Genetikai, hormonális és környezeti tényezők kölcsönhatásba lépnek etiopatogenezisében. A perinatális morbiditás-mortalitás jelentős előfordulása miatt a szülészorvosok és a kritikus gondozási szakemberek számára az egyik leginkább érintett szülészeti egység. Az ICP-ben szenvedő terhes nők időben történő diagnosztizálása és szakértői multidiszciplináris kezelése kötelező az anya-magzat kedvező eredményének biztosítása érdekében.

BEVEZETÉS

JÁRVÁNYTAN

Az ICP szignifikánsan gyakoribb a dél-ázsiai (0,8% -1,46%) és a dél-amerikai populációkban (pl. Chile és Bolívia) (9,2% -15,6%) [8]. Európában a prevalenciát a becslések szerint 0,1% -ról 0,2% -ra becsülik, magasabb a skandináv országokban (Svédországban 1,5%) [9]. Az emelt korú anyák életkora (> 35 év), a sokféleség, a családi csoportosítás (pl. A magasabb prevalencia a Mapuche-ban), az előző terhesség ICP-kórtörténete és az orális fogamzásgátlók korábbi kórelőzményei összefüggenek az ICP fokozott előfordulásával [3, 11,15]. A kiújulás mértéke 40% -60% között van, és intenzitása a következő terhességekben véletlenszerű módon változik [2,15,16].

ETIOLÓGIA ÉS PATOGENEZIS

Az ICP etiológiája multifaktoriális, genetikai, hormonális és környezeti tényezőket foglal magában [3,4,14,16].

Kimutatták, hogy az ösztrogének és a progeszteron metabolitok szerepet játszanak az ICP patogenezisében.

A betegség általában a terhesség harmadik trimeszterében jelenik meg, amikor az ösztrogéntermelés eléri a maximális szintet. Az ICP prevalenciája ötször nagyobb többszöri terhesség esetén, amelyek magasabb ösztrogénszinttel társulnak, mint a szingulett terhességek [5]. Az ICP hasonló a kolesztatikus helyzethez, amelyről kimutatták, hogy egyes nőknél magas ösztrogén tartalmú orális fogamzásgátlót alkalmaznak. A genetikailag hajlamos személyek magas ösztrogénszintje indukálhatja az intrahepatikus kolesztázist az epesavak károsodása és az epesavak szállítása révén [6].

Úgy tűnik, hogy a progeszteron szerepe az ICP patogenezisében még mindig tisztázatlan. Az ICP-ben szenvedő betegek szelektív hibát mutathattak a szulfatált progeszteron-metabolitok epébe történő szekréciójában a szteroid-szulfátok kanalikuláris transzportereinek genetikai polimorfizmusa vagy szabályozásuk miatt [17].

A családok csoportosulása, etnikai és földrajzi variációk jelenléte, valamint a hepatobiliaris transzportfehérjék kódolásában a közelmúltban kimutatott mutációk genetikai hajlamra utalnak az ICP-ben [5,18].

Beszámoltak arról, hogy az ICP-asszociált gén a 2. kromoszóma p23 régiójában található [19].

A genetikai hajlam megváltoztathatja az epevezetékek és a hepatociták sejtmembrán-összetételét, valamint az epeutak csatornás transzportereinek ezt követő diszfunkcióját [9]. A máj foszfolipid transzporterében (MDR3/ABCB4), az amino-foszfolipid transzporterben (ATP8B1/FIC1) és az epesó exportáló pumpában (BSEP/ABCB11) mutációkat találtak ICP-ben szenvedő betegeknél [2,5,6,8,9,18, 20–24].

A III. Osztályú multirezisztenciájú P-glikoproteinek (MDR3/ABCB4) az epeúti foszfatidilkolin kiválasztásában fellépő canalicularis foszfolipid transzlokátorok. A kanalicularis MDR3 fehérje elvesztését követő ABCB4 mutációk alacsony epefoszfolipidszinttel és magas biliaris koleszterin telítési indexszel járnak [24].

Az epesó-exportáló szivattyú (BSEP/ABCB11) az ATP-kötő kazetta szupercsalád tagja és a fő transzporter, amely felelős az epesó kiválasztásáért hepatocitákból az epébe emberben [24].

Az MDR3 mutációval rendelkező ICP alanyok többségében magas GGT szintet mutattak, míg alacsony GGT esetekben BSEP mutációkat posztuláltak [25]. Az MDR3 és BSEP mutációk kombinált változatai társulhatnak az ICP súlyos fenotípusos expressziójával.

Az FTP1 foszfatidil-szerin-flippázt kódoló ATP8B1 genetikai variációját kevés ICP-es esetben azonosították [5].

Megállapítást nyert, hogy más epesav transzporterek (pl. OATP1A2, OATP1B1 és OATP1B3) expressziója is csökkent az ICP-ben, jelezve az ICP patogenezisében potenciális szerepet [26].

Az ICP esetek placentáris génexpressziós profiljai azt is feltárták, hogy a mag szabályozó génjei főként az immunválaszban, a VEGF jelátviteli útvonalban és a G-fehérjéhez kapcsolt receptor jelzésben szerepeltek, ami az immunválasz és az angiogenezis alapvető szerepét vonja maga után az ICP patofiziológiájában [27].

Floreani és mtsai [25] szerint a GABA rendszernek aktív szerepe volt az ICP patofiziológiájában, amikor ezekben az esetekben megtalálta a GABRA2 gén upregulációját. Ugyanezek a kutatók bebizonyították a KIFC, mint potenciálisan védő mechanizmus szabályozását a megnövekedett epesók ellen [25].

Dél-amerikai nőknél azonosították az ICP-hez kapcsolódó egyetlen nukleotid polimorfizmusokat a xenobiotikus receptorban, a pregnán X receptorban (az NR1I2 kódolja) [5]. Az epesav homeosztázist és a hepatocitákban történő transzportot az NR1H4 által kódolt mag-hormon receptor, farnesoid X receptor szabályozza. A farnesoid X receptorban négy ritka heterozigóta variánst írtak le az ICP-ben [5].

Az anyai plazmában a magzati DNS kimutatásában elért legújabb fejlemények újabb bizonyítékokat tártak fel arra vonatkozóan, hogy ennek a magzati DNS-nek az anyai vérben fennálló korrelációja számos szülészeti komplikációval jár. Yi és mtsai [28] kimutatták, hogy az emelkedett keringésben levő hipermetilezett RAS-asszociációs domén család 1, izoform A (RASSF1A) génszekvenciák alkalmazhatók diagnosztikai markerként az ICP számára [28].

A környezeti tényezők, például a földrajzi és szezonális viszonyok, indukálhatják az ICP-t genetikailag fogékony egyénekben [6]. Januárban az esetek nagyobb száma az ICP nagyobb előfordulására utalhat télen [6,7]. A betegség szezonális eltéréseit táplálkozási tényezőknek tulajdonítják, amelyek az anya magas rézszintjével, valamint alacsony szelén- és cinkszintjével kapcsolatosak [17]. Néhány adat ellenére, amelyek rámutatnak a hosszú láncú egyszeresen telítetlen zsírsav-eruksav és az alacsony szelénszint potenciális szerepére az ICP etiopatogenezisében, valamint a szelén számos enzim társfaktoraként működik a máj oxidatív metabolizmusában, a szelén epe-szekrécióban betöltött szerepét még ki kell deríteni, ezért további kutatásokra van szükség [15,17,29,30].

Az ICP kimutathatóan rossz perinatális kimenettel és a koraszülés, a magzati szorongás és a hirtelen intrauterin magzati halál kockázatával jár. Bár a magzati kockázat patofiziológiáját még tisztázni kell, úgy tűnik, hogy a megváltozott placenta funkció mellett az anya-magzat epesav-áramlásának emelkedése és az epesavak éretlen magzati májon keresztüli eliminálásának csökkent magzati képessége a megváltozott placenta funkció mellett felelősnek tűnik - anyai epesav transzport az ICP-ben [5]. Ezek a jelenségek hozzájárulnak a hepatotoxikus hidrofób epesavak felesleges felhalmozódásához a magzati térben. Az epesavak magzati-anyai transzportjának károsodása a placentán és a magzat képtelensége a kolinsav kiválasztására epesavak felhalmozódásához és a magzat kardiotoxicitásához vezet, ami magzati diszritmiát és hirtelen intrauterin magzati pusztulást okoz [31].

A korai vajúdás etiopatogenetikai mechanizmusa az ICP-ben még tisztázatlan [1]. Az epesavak emelkedett szintjét javasolják a myometrium összehúzódásainak stimulálására és az oxitocin bioaktivitásának növelésére, ami koraszülést vált ki [11,33]. Ezenkívül a megnövekedett prosztaglandin-szekréció és a módosított szintézis (a 16a-hidroxilát-dehidroepiandroszteron átalakulása ösztradiollá) összefüggésbe hozható a munkaerő-indukcióval.

A K-vitamin hiányából eredő vérzéses szövődmények hozzájárulhatnak a magzati halálozáshoz.

Mivel a magzat kimenetelét normális magzati szívellenőrzési tesztekkel nehéz megjósolni, a legjobb, ha a magzatot a magzati tüdőérettség megerősítése után szállítják.

KLINIKAI SZOLGÁLTATÁSOK

Az ICP-t enyhe vagy súlyos viszketés jellemzi a terhesség 30. hetét követően, amely általában a magzat szülését követő 48 órán belül feloldódik [12]. Gyakran általános a tenyéren és a talpon, éjszaka pedig rosszabbodik. A bőrkiütés jellegzetesen hiányzik, a karcolás miatti excorációk kivételével [5-7]. A sárgaság az ICP-ben nem gyakori, de a viszketés megjelenése után 1-4 héttel kialakulhat, előfordulási gyakorisága 14-25% [1]. Álmatlanság, fáradtság, étvágytalanság, rossz közérzet, súlycsökkenés, epigasztrikus diszkomfort, steatorrhoea a zsír felszívódási zavarának következtében és a sötét vizelet az ICP egyéb tünetei és jelei [15,29,34].

Az ICP diagnózisa megköveteli más klinikai entitások kizárását, amelyek szerepelnek a kolesztázis és a májbetegség differenciáldiagnózisában. A differenciáldiagnózis során figyelembe kell venni a vírusos májgyulladást, az autoimmun májbetegséget, az epehólyagköveket, a máj-epevezeték daganatait, valamint a terhességre meghatározott májenzimszintek emelkedését (pl. Preeclampsia, HELLP-szindróma és akut zsírmáj). [15,29,35].

Asztal 1

Összefoglalják a terhesség intrahepatikus kolesztázisának farmakológiai kezelését

Farmakológiai szer	A cselekvés mechanizmusa	Adagolás	Klinikai hatások	Terhesség kockázata
Ursodeoxycholıc sav	Hidrofil epesav, amely több citotoxikus epesavat helyettesít	15 mg/kg naponta vagy 500 mg naponta kétszer	Javítja a viszketést, csökkenti a májenzimek és az epesavszintek szintjét, javítja a magzat kimenetelét	C
Ursodeoxycholıc sav	A hidrofób epesavak méregtelenítésével védi az epevezetékeket	15 mg/kg naponta vagy 500 mg naponta kétszer	Biztonságos használata terhesség alatt, nincs mellékhatása	C
Cholestyramıne	Megköti az epesókat és levágja enterohepatikus keringésüket, és növeli a székletürítést	8-16 g/d	Csökkenti a viszketést, nincs hatással a biokémiai paraméterekre és a magzat kimenetelére	C
			Nem ízletes, székrekedés
			Zsírban oldódó vitaminhiány
S-adenozil-metionin	Hatással van a hepatocita membránok összetételére és folyékonyságára	1000 mg/nap	Változóan kezeli a viszketést	C
S-adenozil-metionin	Növeli a hormonmetabolitok metilációját és epével történő kiválasztódását	1000 mg/nap	Változóan kezeli a viszketést	C
Dexametazon	Elnyomja az ösztrogén magzati termelését, csökkentve az epesavszintet	12 mg/nap	Kevésbé hatékony a viszketés és az epesavszint csökkentésében	B
Fenobarbitál	Májenzimeket indukál az epesavak csökkentésére	2-5 mg/kg naponta orálisan	50% -kal csökkenti a viszketést, nincsenek jótékony hatásai a laboratóriumi vizsgálatokra, a magzat kimenetelében nincs változás	C
Hisztaminellenes szerek	Kezeli a viszketést antihisztamin hatásokkal	25-50 mg/nap	Csökkenti a viszketést, nincs hatása a májenzimekre és a magzat kimenetelére	C

A közelmúltban az ursodeoxycholsavat (UDCA) (naponta kétszer 500 mg vagy naponta 15 mg/kg) javasolják a leghatékonyabb kezelésnek az ICP kezelésére [10,35,50,51]. Az UDCA természetesen hidrofil epesav. Serkenti a hidrofób epesavak méregtelenítését és védi az epevezetékeket. Az UDCA csökkenti a magas kolinsavszintet, miközben növeli a kenodeoxikolsavszintet, helyreállítva a csökkent glicin/taurin arányt [9,10]. Az UDCA az anya-placenta epesav transzportjának javításával csökkenti a magzatvízben a kolinsav és a chenodeoxycholsav szintjét. Védő szerepet játszik a hepatociták és a kolangiociták között az epesavak toxikus hatásaival szemben [22], és kimutatták, hogy kardioprotektív hatású a magzatra az epesavak toxikus hatásai ellen [8]. Nem számoltak be anyai vagy magzati káros hatásokról az UDCA ICP-ben történő alkalmazásával kapcsolatban, ami jelzi annak biztonságos alkalmazását a harmadik trimeszterben [34,52]. Az epeutak hidrofób epesavak általi sérülése elleni védelem, a hepatotoxikus epesavak pótlása, az immunmoduláció, az apoptózis megelőzésével történő citovédelem, a koleretikus aktivitás és a potenciálisan hepatotoxikus vegyületek máj általi stimulált szekréciója (ezáltal gátolja a citotoxikusabb epesavak felszívódását). javasolták, mint az UDCA által bemutatott hatásmechanizmusokat [5-7,22].

A kolesztiramin megköti az epesókat, megszakítja az enterohepatikus keringést és növeli a székletürítést. Változó számú tanulmány klinikai adatai rámutattak, hogy az anyák jobb morbiditási aránya ellenére a kolesztiramin nem korrigálja a károsodott biokémiai paramétereket, és jobb magzati eredményt nem nyújt [53]. Nem ízletes, gyakori adagolást igényel (8-16 g/d), és székrekedést okoz. A kolesztiramin az étrendi lipidek és a zsírban oldódó vitaminok, különösen a K-vitamin felszívódási zavarát okozhatja, ez pedig a szülés utáni és a szülés utáni vérzés potenciális kockázatához vezethet [53]. A K-vitamint (10 mg/nap) a terhesség alatt kell használni, hogy elkerüljék ezeket a vérzéses szövődményeket [36].

Az S-adenozil-L-metionin az elsődleges glutation-prekurzor és metilcsoport-donor, amely részt vesz a foszfatidilkolin szintézisében. Ez nem csak befolyásolja a hepatocita plazmamembránok összetételét és folyékonyságát, hanem növeli a hormon metabolitok metilációját és epével történő kiválasztását is. Kimutatták, hogy változóan kezeli a viszketést (1000 mg/nap), a sárgaság csökkenésével [35,54].

A fenobarbitált egykor az ICP alternatív terápiás lehetőségének tekintették, de az esetek csak 50% -ában enyhíthette a viszketést, és nem mutatott jótékony hatást a laboratóriumi paraméterek tekintetében [9].

Kimutatták, hogy a nagy dózisú dexametazon (12 mg/nap) a kolesztatikus tünetek és a laboratóriumi eredmények korrekciójában hat [55]. Kimutatták, hogy kevésbé hatékony az epesavak és a bilirubin csökkentésében, és hatástalan a viszketés enyhítésében [55].

Antihisztaminok (pl. Hidroxi-zin, 25-50 mg/nap, prometazin, klórfeniramin és terfenadin) nyugtató hatásuk révén alkalmazhatók a viszketés enyhítésére, különösen éjszakai viszketés esetén [36].

1% mentolt tartalmazó vizes krém segíthet enyhíteni a viszketést [14].

Egy nemrégiben készült metaanalízis az esetek 77% -ában bizonyította, hogy a rifampin hatékony szer a viszketés enyhítésében [56].

A plazmaferezist hasznosnak találták a súlyos kolesztázis kezelésében, de néhány esetjelentésben nem reagált az orvosi kezelésre [15,57].

KÖVETKEZTETÉS

Az ICP a terhesség egyedülálló májbetegsége. Úgy tűnik, hogy genetikai, hormonális és környezeti tényezők kölcsönhatásba lépnek etiopatogenezisében, bár a meghatározott etiológia továbbra is homályos. A kirekesztés diagnózisaként mutatják be a feltételezett klinikai és laboratóriumi adatok alapján, amelyek a terhességre jellemző májbetegségre utalnak. Az anyai viszketés pusztító tüneteinek enyhítése, az antenatalis és intrapartumos vérzéses szövődmények megelőzése, az anya-magzat szoros megfigyelésének biztosítása a magzati szövődmények (azaz a magzati szorongás, a hirtelen intrauterin magzati pusztulás és a koraszülés) elkerülése érdekében az ICP kezelésének alappillérei. Az UDCA a rendelkezésre álló legjobb terápiás szer, bizonyított biztonságossággal és hatékonysággal a viszketés enyhítésében, a szérum epesavak kóros szintjének helyreállításában és a májfunkciós tesztekben. A jobb magzati prognózis érdekében a gyors és helyes diagnózis megfelelő orvosi beavatkozással kötelező. További nagyszabású, szigorú tudományos tervezésű klinikai vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy átfogó, bizonyítékokon alapuló megközelítést hozzanak létre az ICP kezelési stratégiáinak kidolgozásához.

Lábjegyzetek

Érdekkonfliktus: A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

Nyílt hozzáférés: Ez a cikk egy nyílt hozzáférésű cikk, amelyet egy házon belüli szerkesztő választott ki, és amelyet külső szakértők teljes körűen felülvizsgáltak. Forgalmazása a Creative Commons Nevezési Kereskedelmi (CC BY-NC 4.0) licencnek megfelelően történik, amely lehetővé teszi másoknak, hogy ezt a művet terjesszék, remixeljék, adaptálják, nem kereskedelmi célokra építsék, és származékos műveiket különböző feltételekkel licenceljék, feltéve, hogy az eredeti művet megfelelően idézik, és felhasználása nem kereskedelmi jellegű. Lásd: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

A szakértői értékelés megkezdődött: 2015. január 27

Első döntés: 2015. február 10

Cikk a sajtóban: 2015. április 17

P- Lektor: Arias J, Gong J, Sazci A, Zhang X S- Szerkesztő: Qi Y L- Szerkesztő: Rutherford A E- Szerkesztő: Ma S