Ruxolitinib és dasatinib kezelés mellett egyidejűleg JAK2 V617F-pozitív policitémia vera és BCR-ABL-pozitív krónikus myelogen leukémia

Egy Zhou

1 Hematológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St Louis, MO, USA

E M Knoche

1 Hematológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St Louis, MO, USA

E K Engle

1 Hematológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St Louis, MO, USA

D A C Fisher

1 Hematológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St Louis, MO, USA

S T Ó

1 Hematológiai osztály, Washington Egyetem Orvostudományi Kar, St Louis, MO, USA

Egy 55 éves nőnél először 2001-ben diagnosztizálták a PV-t, amikor 20,0 g/dl hemoglobint (Hgb) mutatott. Az ezt követő 10 év során a beteget aszpirinnel, intermittáló hidroxi-karbamiddal és anagreliddel kezelték, rossz megfelelés mellett. 2011 májusában (10 évvel a kezdeti PV diagnózis után) súlyosbodó fáradtság, fogyás és splenomegalia jelentkezett. A laboratóriumi vizsgálatok 45 × 10 9/l megemelkedett fehérvérsejtszámot (WBC) és 9,5 g/dl Hgb-t tártak fel. A perifériás kenet vizsgálata leukoeritroblasztikus változásokat mutatott kevés keringő robbanással. A csontvelő biopszia hipercellularitást mutatott granulocita és megakaryocytás hiperpláziával, nem volt felesleges blaszt és mérsékelt fibrózis volt a retikulin festésnél. A PV utáni mielofibrosis diagnózisát eredetileg feltételezték; a citogenetika azonban 20 metafázisos sejtből 20-ban t (9; 22) mutatott, és a BCR-ABL fluoreszcencia in situ hibridizációja pozitív volt (92,5%). A JAK2 V617F kvantitatív PCR-je 6% -os allélterhet mutatott ki. Ezért úgy tűnt, hogy a páciensnél a PV-hez viszonyított klónikus dominanciával rendelkező CML fejlődött ki.

A napi 100 mg dasatinib-kezelést 2011 júliusában kezdték el, ami 1 hónapon belül drámai javulást eredményezett a beteg leukocitózisában és vérszegénységében (1a. Ábra). Röviddel ezután azonban a WBC és a vérlemezkeszám emelkedni kezdett. Három hónappal a dazatinib-kezelés megkezdése után a páciens teljes vérképén (CBC) WBC-értéke 42 × 10 9/l, Hgb 12,3 g/dl volt, a thrombocytaszám pedig 799 × 109/l volt. A BCR-ABL fluoreszcencia in situ hibridizációval 4,0% -ra csökkent, ugyanakkor a JAK2 V617F allélterhelése 83% -ra nőtt (1b. Ábra). Ezért a leukocytosis és a thrombocytosis újbóli megjelenése ebben a betegben a JAK2-mutáns klón újbóli megjelenésének tudható be, a BCR-ABL-pozitív CML klón dasatinib általi elnyomásának hátterében.

Hematológiai, citogenetikai és molekuláris adatok. (a) A CBC paramétereit az idők folyamán a dasatinib és a ruxolitinib kezeléssel összefüggésben mutatjuk be. (b) A BCR-ABL és a JAK2 V617F citogenetikai és molekuláris elemzéseit a dasatinib és a ruxolitinib kezelésével összefüggésben mutatjuk be.

A beteget hidroxi-karbamiddal kezelték a leukocytosis vagy a trombocitózis jelentős javulása nélkül, és akkor sem volt válasz, amikor a hidroxi-karbamidot anagreliddé változtatták. A 2012 májusában (300 nappal a dasatinib megkezdése után) elvégzett ismételt csontvelő biopszia során hipercelluláris velőt észleltek, nem voltak megnövekedett blasztok és súlyos fibrózis volt a retikulin festésnél. A citogenetikai analízis teljes citogenetikai választ mutatott ki BCR-ABL-rel qRT-PCR-rel 0,001% -ban kimutatva (normalizálva β-2 mikroglobulinra). A CML minimális maradék klonális terhe ellenére a beteg továbbra is kimerültségről és rossz étvágyról, 15 fontos progresszív fogyásról és tartós splenomegaliaról számolt be.

A szám fokozatos növekedése, a folyamatban lévő alkotmányos tünetek és a hidroxiurea gyenge toleranciája miatt 2012 júniusában megkezdték a napi kétszeri 10 mg ruxolitinib-kezelést (a dazatinib folytatása mellett). 6 héten belül a beteg vérében jelentős javulás volt tapasztalható. szám (WBC 11,9 × 10 9/l, Hgb 11,9 g/dl, vérlemezkék 297 × 10 9/l), valamint az alkotmányos tünetek és a splenomegalia javulása. A páciens jól tolerálta a ruxolitinib és a dasatinib kombinációval történő kezelést, de 2012 szeptemberében, körülbelül 4 hónappal a mindkét terápia megkezdése után, súlyosbodó vérszegénységről számoltak be. Azt tanácsolták neki, hogy tartsa a ruxolitinibet, de véletlenül 1 hónapig tartotta a dasatinibet. Ezt követően a dazatinibet folytatták és a ruxolitinibet 2012 októberében egy hónapig tartották, ezt követően a páciens Hgb-értéke javult, és a ruxolitinibet csökkentett, napi kétszer 5 mg-os dózissal kezdték. Két hónappal később a ruxolitinib adagját 10 mg-ra emelték, felváltva 5 mg-ot naponta kétszer.

Három évvel a dasatinib- és ruxolitinib-kezelés megkezdése után a beteg tünetei és a CBC stabilak maradnak, és folytatta a dasatinib és ruxolitinib kombinációs terápiáját. A páciens teljes citogenetikai választ tartott fenn alacsony qRT-PCR-rel kimutatható BCR-ABL szinttel, míg a JAK2 V617F allélterhelése 43 és 96% között ingadozott.

A BCR-ABL és a JAK2 V617F sorozatos kvantitatív mérései a dasatinib-kezelést követően a BCR-ABL-szint markáns csökkenését mutatták, a JAK2 V617F allélterhelésének egyidejű növekedésével, ami arra utal, hogy a két rendellenesség független klónokból származik. Ennek a kérdésnek a további kezelésére egyetlen sejtből származó progenitor telepeket izoláltak és genotipizáltak a BCR-ABL és a JAK2 V617F számára (2. ábra). A telepek többsége csak a JAK2 V617F vagy a BCR-ABL jelenlétét mutatta be, de mindkettőt nem, megerősítve, hogy a két rendellenesség különálló klónokon belül jelentkezett.

Az egyes progenitor telepek genotipizálása. Tájékozott beleegyezést kaptunk a pácienstől, és a mintákat a Washingtoni Egyetem Humántudományi Bizottságának (# 01-1014) jóváhagyott protokollja alapján gyűjtöttük. A CML diagnosztizálásakor a telepeket a perifériás vérből izoláltuk, és a BCR-ABL és a JAK2 V617F genotípusát meghatároztuk. Az egyes genotípusokkal rendelkező telepek száma látható.

Számos más esettanulmány a JAK2 V617F allélterhelés hasonló növekedését figyelte meg az ABL tirozin-kináz gátlóval (TKI) végzett sikeres kezelést követően (5, 6, 7, 8), köztük két PV/CML-ben szenvedő beteg nemrégiben közzétett jelentése az imatinib és a ruxolitinib kombinációja. 9 Esetünkhöz hasonlóan az imatinib-kezelés egyik betegnél sem vezetett az alkotmányos tünetek vagy a splenomegalia javulásához, bár mindkettő CML-jükben teljes citogenetikai és fő molekuláris válaszokat ért el. A ruxolitinib imatinibhez való hozzáadása mindkét esetben javította az alkotmányos tüneteket és a splenomegalyát; azonban hematológiai toxicitás miatt mindkét betegnek csökkentenie kellett a ruxolitinib és az imatinib adagját.

Tudomásunk szerint ez az első esetjelentés a JAK-gátlóval és egy második generációs ABL TKI-vel egyidejűleg PV-ben és CML-ben szenvedő betegről, amely végérvényesen bizonyítja, hogy a két neoplazma különálló klónokból származik. A korábbi esetek egyikében sem szerepelt korrelatív klonális elemzés az e kombinációval kezelt betegek körében. Az egyes progenitor telepek genotipizálása azt sugallja, hogy a két rendellenesség független klónokból származik, ami összhangban áll a BCR-ABL és a JAK2 V617F sorozatbeli kvantitatív mérésének eredményeivel a kezelés során; azonban továbbra is lehetséges, hogy ez a két klón egy közös ősi klónból származik.

A ruxolitinib és a dazatinib kombinációja biztonságos és hatékony volt a PV és CML egyidejű kezelésében ebben a betegben. Az egyidejű PV/CML-ben szenvedő betegek kezelésének optimális kezelési ütemezése (például egyidejű, szekvenciális vagy szinkronizált TKI-kezelési rendek) még mindig nem egyértelmű, de potenciálisan molekuláris monitorozással és biológiai korrelációs elemzésekkel vezérelhető. Végül a legjobb kezelési megközelítést az egyes klónok kinetikai dinamikája és a TKI-k kombinálásának tolerálhatósága határozza meg.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az NIH K08HL106576 (Oh), K12HL087107 (Oh) és T32HL007088 (Engle, Fisher) támogatásával támogatták. Technikai támogatást az Alvin J. Siteman rákközpont szövetbeszerző és áramlási citometriás magjai nyújtottak, amelyeket az NCI Rákközpont P30CA91842 támogatása támogat. Köszönjük D. Moore-nak a szövetbankban nyújtott segítséget, L. He-nek, G. Rippberger-nek és M. Fulbright-nak pedig a JAK2 és BCR-ABL genotipizáló kísérletekhez nyújtott segítséget.

Megjegyzések

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.