Szájon át alkalmazott immunterápia ételallergiához: mit értünk el eddig?

Texas Gyermekkórház, Gyermekgyógyászati Osztály, Immunológiai Szakosztály,
Allergia és reumatológia, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA
* Levelezés [email protected] címre

A szerző nem jelentett be összeférhetetlenséget.

Beérkezett: 19.01.17 Elfogadva: 12.07.17 Idézet

Minden cikk a Creative Commons Nevezd meg - Nem Kereskedelmi 4.0 licenc feltételei szerint elérhető.

Absztrakt

Az ételallergia terhe jelentős, sokoldalú és jól dokumentált. Az ételallergiás betegek életminőségének javítása érdekében folyamatosan arra törekszünk, hogy új kezelési lehetőségeket nyújtsunk az ételallergiák számára. Az élelmiszer-immunterápia izgalmas kutatási terület, amely óriási haladást ért el az elmúlt évtizedben. Ez az áttekintés a jelenlegi szakirodalmat vizsgálja, és betekintést nyújt az eddig publikált legfontosabb orális immunterápiás vizsgálatokba. A továbbtanulást igénylő területeket, az étkezési orális immunterápia szerepét és annak esetleges jövőbeni alkalmazását a betegellátásban is megvitatják.

BEVEZETÉS

Az ételallergia a gyermekek 6–8% -át érinti, és prevalenciája növekszik. A tejallergia a csecsemők ~ 2% -át érinti, míg a tojásallergia a leggyakoribb ételallergia gyermekkorban, és egy nemrégiben végzett ausztrál tanulmány szerint akár 8,9% -ról is beszámoltak. 1 A földimogyoró-allergia egykor ritka volt, de ma a halálos étel-allergiás reakciók vezető oka. 2 Elterjedtségük az elmúlt két évtizedben megduplázódott, főleg a nyugati világban, a betegség jelenleg a gyermekek 0,4–3% -át érinti. 1,3-5

A szigorú ételkerülés, a sürgősségi gyógyszeres kezelés és a reakciók gyors felismerésének és kezelésének oktatása képviseli az élelmiszerallergia kezelésének általános megközelítését. Sajnos a véletlenszerű reakciók gyakoriak, a véletlenszerű reakciók túlnyomó hányadáért a keresztszennyeződés és a címkézetlen élelmiszerek fogyasztása felelős. Ezenkívül az élelmiszerek címkézése gyakran nem megfelelő, de ez országonként eltérő lehet. 6-8 ételallergiás ember alacsony életminőséget tapasztalhat a magas szorongás és a fokozott tudatosság miatt, hogy állapotuk végzetes lehet. 9 Az ételallergiás gyermekek szülei szintén magas szintű stresszt mutatnak gyermekük halálának vélt kockázata, valamint az állandó táplálkozási és társadalmi korlátozások miatt. 10 Az ételallergia terhe olyan, hogy egyértelműen szükség van egy olyan kezelési formára, amely potenciálisan módosíthatja a betegséget.

ÉLELMISZER ORÁLIS IMUNOTERÁPIA

Az elmúlt évtizedben az étkezési orális immunterápia (OIT) intenzív kutatási területté vált, és jelentős ígéretet mutatott a gyermekkorban előforduló gyakori ételallergiák aktív kezelésének egyik formájaként. Az immunterápia abból áll, hogy kicsi, fokozatosan növekszik az adott étel, amelyre a betegek allergiásak, azzal a céllal, hogy érzéketlenné tegyék őket, és végül lehetővé tegyék számukra az allergén étel változó mennyiségének elfogyasztását reakció nélkül. A deszenzibilizáció a reaktivitás allergiás küszöbének emelkedésére utal, és folyamatos, általában napi dózisfogyasztást jelent. A tartós válaszképtelenség arra utal, hogy az immunterápiás protokollt elvégzett alanyok képesek szüneteket tartani a kezelésben, általában néhány hét vagy hónap, majd visszatérnek a napi allergénfogyasztáshoz az előző adagjuk mellett, anélkül, hogy allergiás reakciókat szenvednének. A hosszú távú tolerancia meghatározása az a képesség, hogy a korábban allergén ételeket tetszés szerint, bármilyen mennyiségben és bármilyen időtartamú étkezési absztinenciával meg tudja fogyasztani, bármilyen probléma nélkül, vagy folyamatos napi kezelés szükségessége nélkül. Az OIT mellett alternatív immunterápiás módszereket folytatnak, például szublingvális és epicután.

Az élelmiszer-OIT tanulmányai különféle ételallergéneket vizsgáltak, de főleg tejet, tojást és földimogyorót. A tej és a tojás élelmiszer-immunterápiájával kapcsolatos vizsgálatok ígéretesnek bizonyultak az allergiás gyermekek deszenzibilizálásában. 11,12 A tej immunterápiájának szisztematikus áttekintése szerint az OIT önmagában a tej eliminációs étrendhez képest növelte annak valószínűségét, hogy teljes teherbírást érjen el a tehéntejjel szemben. Öt randomizált kontrollvizsgálat (RCT) teljesítette ennek a szisztematikus felülvizsgálatnak a kritériumait, és a szerzők javasolják, hogy továbbra is szükség van nagyobb, a beteg számára fontos eredményeket mérő RCT-kre. 13 Skripak és mtsai. 14 egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatról számolt be az OIT-ről a tehéntej-allergiára gyermekeknél. Az OIT után az aktív kezelési csoportban reakciót kiváltó medián kumulatív dózis 5140 mg volt, szemben a 40 mg előtti OIT-vel. A medián küszöbérték nem változott a placebo csoportban. Bár a reakció során gyakoriak voltak a reakciók, közel 90% -a átmeneti volt, és nem igényelt kezelést. A gyomor-bélrendszeri, az alsó légúti és a bőrtünetek valamilyen kombinációjával járó reakciók ritkák voltak, amelyek az aktív dózisok 1% -ának medián gyakoriságával fordultak elő. 14

A sült tejre reagáló betegek sült tej immunterápiája kevésbé biztató eredményeket mutatott a friss tehéntej-vizsgálatokhoz képest. Valójában egy kis tanulmány arról számolt be, hogy a résztvevők csupán 21% -a volt sikeresen érzéketlen a sült tejre. A melegítetlen tejre való expozíciós küszöbérték csak korlátozottan emelkedett azoknál, akiknek sikerült a sült tej deszenzibilizálása, és az anafilaxia és a mellékhatások kockázata jelentős volt a beavatkozás során. 15 Ez a tanulmány felveti azt a fontos kérdést, hogy vajon a sütött tej-reaktív betegek eleve megfelelnek-e az OIT-nek, mivel súlyos allergiás fenotípussal rendelkeznek, bár az erősen melegített és fűtetlen tejre vonatkozó adatok jelenleg korlátozottak. Ezenkívül azokat a gyerekeket választják ki, akik részt vesznek az OIT-tanulmányokban, akik nem képesek elviselni a sült tejet. Általánosságban jó előrejelzéssel rendelkeznek azok a gyermekek, akik tolerálni tudják a sült tejet, és ezt követően a tejtermék kevésbé módosított formáivá válnak. 16,17

Tojásallergiák esetében egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált OIT-vizsgálat 55 petesejt-allergiás gyermeknél 10 hónapos kezelés után 55% -os deszenzibilizációt eredményezett az aktív csoportban. A placebo csoportban a deszenzibilizáció aránya 0% volt. Újabb egy év OIT után a deszenzibilizáció aránya 75% -ra emelkedett, ami arra utal, hogy a hosszabb kezelési idő sikeresebb deszenzitizációt eredményez. Ezeknek az alanyoknak a 4 éves nyomon követése megismételte ezt a következtetést, és beszámolt arról, hogy a tojás OIT után a tartós reagálhatatlanság fokozódik a hosszabb terápiás időtartam alatt, és növeli annak a valószínűségét, hogy az étrendben elviselik a sütetlen tojást. 18 Fontos megemlíteni, hogy minél hosszabb ideig folytatódik az OIT, annál nagyobb az esély a természetes tolerancia elsajátítására olyan élelmiszerek esetében, mint a tojás és a tej, és mint ilyen, az adatok gondos értelmezést igényelnek. Fontos figyelmet kell fordítani a részt vevő alanyokra, mivel bizonyos vizsgálatok tartalmazhatnak olyan alanyokat, amelyek többé-kevésbé valószínű, hogy kinövik a tej/tojás allergiáját az elkövetkező 1-2 évben.

BIZTONSÁGI ÉS MELLÉKHATÁSOK AZ ÉLELMISZEREK ORÁLIS IMMUNOTERÁPIÁBAN

A fenti tanulmányokból és más közzétett adatokból kiderül, hogy az élelmiszer-OIT érdekes és ígéretes újfajta beavatkozási formát mutat be az ételallergiás gyermekek számára, jól mutatva a deszenzibilizációt. A biztonsági profil elfogadható, a legtöbb alany enyhe vagy mérsékelt reakciókat tapasztal a kezelés során. Mivel súlyos reakciók fordulhatnak elő, rendkívül fontos, hogy a gyermekek rendelkezzenek mind cselekvési tervvel, mind adrenalin-autoinjektorokkal, amelyek bármikor rendelkezésre állnak az allergiás reakciók kezelésére. A családokat arra is oktatni kell, hogy a vírusos megbetegedések és egyéb tényezők (testmozgás, fáradtság és menstruáció) csökkenthetik a reaktivitás küszöbét az OIT-n átesett betegeknél.

A tej OIT esetében Yeung és mtsai. 22 Cochrane szisztematikus áttekintése, amely öt különböző vizsgálatot jelentő 16 nyilvántartást tartalmazott, 97/106 tej-OIT betegnél jelentettek mellékhatásokat, legalább egy tünetet tapasztaltak, bár a legtöbb helyi és enyhe volt. A tej OIT-ben részesülő minden 11 beteg esetében 1-nek intramuszkuláris epinefrinre volt szüksége. Egy beteg két alkalommal igényelte. 22.

A tojás OIT hatékonyságát és biztonságosságát vizsgáló, eltérő szisztematikus áttekintés négy RCT-t és összesen 167 egyént (100 OIT résztvevőt és 67 kontrollt) tartalmazott, akik mind 4–15 éves gyermekek voltak. A résztvevők 69 százaléka enyhe vagy súlyos mellékhatásokat mutatott az OIT-kezelés során, és az OIT-ben részesülő 100 résztvevő közül 5-nek epinefrinre volt szüksége. 23

Aggodalmak merültek fel az eozinofil oesophagitis (EoE) megjelenésével kapcsolatban az OIT után, és vita folyik arról, hogy az OIT felbujtja-e az EoE-t, vagy leplezi-e le a már meglévő állapotot. Ilyen eseteket írtak le, és egy metaanalízis kimutatta, hogy az étkezési OIT-ben részesülő immunoglobulin (Ig) E-közvetített ételallergiában szenvedő betegek legfeljebb 2,7% -ánál alakulhat ki ez a szövődmény, az EoE pedig gyakran megszűnik az OIT-kezelés leállítását követően. A rendelkezésre álló adatok azonban korlátozottak, gyakran alacsony minőségűek, és az élelmiszer-OIT és az EoE közötti okozati összefüggés továbbra is ellentmondásos. 24,25 A jövőbeni vizsgálatoknak e kezelési forma biztonságának további javítására kell összpontosítaniuk. Meg kell határozni és meg kell célozni a beavatkozáshoz azon betegek csoportját, akik valószínűleg az OIT-ben részesülnek leginkább, szem előtt tartva, hogy bizonyos betegcsoportok egyáltalán nem alkalmasak immunterápiára.

TÖBB ÉLELMISZER-allergén

AZ IMMUN-MODULÁTOROK SZEREPE

Az immunmodulátorok OIT-val kombinált alkalmazását javasolták az élelmiszer-allergia lehetséges kezelésére, azzal a céllal, hogy megkönnyítsék az OIT-folyamatot. Földimogyoróallergiás gyermekek esetében kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatot végeztek a probiotikum Lactobacillus rhamnosus-ról, a földimogyoró OIT egyidejű beadásával együtt. Ez a kombinált beavatkozás hatékony volt a deszenzibilizáció kiváltásában az aktív alanyok többségében (89,7%); azonban nem volt olyan közvetlen összehasonlító csoport, amely probiotikumok nélkül kapta volna a mogyoró OIT-t, és nem minden betegnél volt részvételi elõtti kihívás. 28 Ennek eredményeként az adatokat óvatosan kell értelmezni, és további vizsgálatokra van szükség a földimogyoró OIT és a probiotikumok közvetlen összehasonlításához. Jelenleg nagy az érdeklődés a probiotikumok szerepe iránt az ételallergiás betegek toleranciájának kiváltásában.

Az anti-IgE (omalizumab) adjuvánsként történő alkalmazását a tej immunterápiájában randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban vizsgálták, amely 57 súlyos, tartós tejallergiában szenvedő egyént vett részt. Jelentős javulás mutatkozott a biztonság szempontjából, de nem az omalizumabbal és az OIT-vel kezelt csoport hatékonyságának kimenetelében, összehasonlítva a placebót és OIT-t kapott csoporttal. 29 Az omalizumabot, földimogyoró OIT-vel kombinálva, 13 földimogyoróallergiás gyermeknél is vizsgálták, akiknek magas volt a mogyoró specifikus IgE-szintje. Kimutatták, hogy az ommalizumab hatékonyan elősegíti a gyors orális deszenzibilizációt, de az allergiás reakciók megismétlődtek, miután abbahagyták. 30

Amikor az omalizumabot 25 OIT gyermekbetegben értékelték, több ételallergénnel, az eredmények biztatóak voltak. Az omalizumabot 8 hétig, a rohanó, multi-OIT ütemterv megkezdése előtt és 8 hétig adták be. A dózisokat súly és teljes IgE szint alapján határozták meg az omalizumab globális adagolási rendje szerint. Az omalizumabbal végzett előzetes kezelés után 19/25 résztvevő tolerálta a kezdeti gyors eszkalációs napot minimális mentő terápiával vagy anélkül, és a résztvevők által tapasztalt reakciók többsége enyhe volt. Csak egy súlyos reakcióról számoltak be, amelyet sikeresen adrenalinnal kezeltek. Érdekes módon a résztvevők átlagosan 18 héten belül elérhették az egyes allergének legfelső fenntartó adagját (4 g). Egy korábbi, hasonló vizsgálatban, omalizumab beadása nélkül, a résztvevőknek 85 hét mediánra volt szükségük ahhoz, hogy elérjék ugyanazt a felső dózist, akár öt, az orális OIT-vel egyidejűleg adott ételnél. 26,27

Átmeneti és hosszú távú hatások

A hosszú távú tolerancia elsajátítása tűnik a legtöbb ember számára a célnak. Érdekes, hogy sok család esetében a baleseti lenyelési reakciók szintjére fokozott deszenzibilizációt is aktívan folytatják és elfogadják, mint az OIT kielégítő eredményét. Különböző vizsgálatok a napi OIT-dózisok átmeneti leállítását vizsgálták, általában néhány hétig, annak felmérése érdekében, hogy az élelmiszer-immunterápia gyógyításnak tekinthető-e. A betegek körülbelül 25-50% -a fenntartja deszenzitizációját az OIT-kezelés ezen szünetei után. 12,31-33 Az eredmények sokkal biztatóbbak a fiatalabb gyermekek számára. 34 Az OIT befejezése után az élelmiszerekkel szembeni sikeres, hosszú távú toleranciára gyakorolt hatás jóval kisebb a sikeres deszenzibilizációhoz képest, amelyet a legtöbb tanulmányban a többség ér el. További adatokra van szükség, és továbbra is hiányzik egy szisztematikus, általánosan alkalmazott megközelítés ehhez a fontos kérdéshez jól megtervezett és sokkal nagyobb tanulmányokkal.

AZ ÉLELMISZEREK ORÁLIS IMMUNOTERÁPIA SZEREPE A MINDENNAPI KLINIKAI GYAKORLATBAN

Jelenleg van némi vita arról, hogy az élelmiszer-OIT készen áll-e a mindennapi klinikai gyakorlatban való megvalósításra. 35-37 Élelmiszerallergiás gyermekekre jelentős étrendi és társadalmi korlátozások vonatkoznak, és a betegek és gondozóik nagyon kívánják a sikeres kezelést.

A felmerült különféle aggodalmak ellenére az élelmiszer-OIT-t már a világ számos részén klinikai kezelésként kínálják, különösen a magángyakorlatban. Wasserman és mtsai. 37-en ismertették tapasztalataikat a> 300 mogyoró OIT-ben szenvedő beteg kezelésével kapcsolatban mind a magán-, mind a kórházi szférában, és beszámoltak arról, hogy betegeik 85% -ának sikerült elérnie a cél fenntartó adagot. A mellékhatások a betegek 11,9% -ánál fordultak elő, de ezeknek csak 1/5-ére volt szükség adrenalin beadására. A kutatók 1000 adagból 0,7-et adtak az adag emelése során, és az 1000 adagból 0,2-et fenntartó kezelés alatt adrenalin-kezelés szükséges. 38 Az USA-ban OIT-t végző allergiások jelenlegi gyakorlatának megértése érdekében Greenhawt et al. 38 közzétette az American Academy of Allergy Asthma and Immunology (AAAAI) tagjainak online felmérésének eredményeit. Összesen 442 klinikus válaszolt a felmérésre, kisebbség (13,8%) szolgáltatta az OIT szolgáltatást vagy tanulmányozta az OIT-t kutatási protokoll alapján. Kiemeltek néhány fontos különbséget az OIT gyakorlatában az egyetemi és nem egyetemi szolgáltatók között: az akadémikusok gyakrabban szerezték meg az intézményi felülvizsgálati bizottságot és az új gyógyszerek jóváhagyását, mint a nem egyetemi orvosok. 39

KÖVETKEZTETÉS

Az élelmiszerekkel kapcsolatos, publikált tanulmányok az OIT-ról biztató eredményeket mutattak az élelmiszer-allergiás betegek deszenzibilizáló hatásosságával kapcsolatban, elfogadható biztonsági profillal és dokumentáltan javított életminőséggel. A kezelés során előforduló mellékhatások többnyire enyhe vagy közepesen súlyosak, bár anafilaxia epizódokat is rögzítettek, és a kockázatot figyelembe kell venni, mielőtt döntést hoznának az élelmiszer-OIT-ban való részvételről.

A jelenlegi protokollok adagolási ütemezésük és a kezelés időtartama között nagyon eltérőek, mivel az immunterápia optimális eszkalációja, fenntartó dózisa és időtartama még mindig nem ismert. Ésszerű feltételezni, hogy a betegség súlyossága a vizsgálatba való belépéskor befolyásolhatja az egyes betegek eredményeit, bár a kettő közötti pontos kölcsönhatás további vizsgálatokat igényel. Jelenleg a betegválasztás is változik a vizsgálatok között, egyes vizsgálatokban minden súlyosságú ételallergiás betegek vettek részt, mások pedig csak olyan alanyokat választottak be, akiket a kutatók úgy ítéltek meg, hogy az ételallergia spektrumának magas kockázatú végén vannak. E csoport azonosítására való képességünk korlátozott.

Még mindig nem világos, hogy az élelmiszer-OIT milyen hosszú távú hatásokkal jár, és meddig kell folytatni a kezelést. A fenntartó adagolás abbahagyása és annak hatása a korábban kezelt betegekre, valamint a hosszú távú tolerancia olyan fontos kérdéseket jelentenek, amelyekkel még nem foglalkoztak teljes mértékben. Az a kérdés, hogy vajon az élelmiszer-immunterápia jobb-e, mint az allergének szigorú elkerülése, még mindig vitatott kérdés, és ennek az újszerű kezelésnek az ökonómiája sem ismeretes.

Összefoglalva: az élelmiszer-OIT izgalmas, potenciálisan betegségmódosító megközelítést mutat be az ételallergia szempontjából, de még mindig olyan kihívásokkal kell szembenéznie, amelyek további munkát igényelnek a beavatkozás optimalizálása és teljes potenciáljának feltárása érdekében. Az Food OIT még nem ajánlott a kutatási környezeten és a speciális allergiás központok területén kívül. Jelenleg az élelmiszer-immunterápiával kapcsolatos III. Fázisú vizsgálatok folynak, és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) jóváhagyását a gyógyszergyárak aktívan folytatják. Úgy tűnik, hogy az ételallergia jövőbeni kezelése valószínűleg egyensúlyt teremt az allergének elkerülése és az élelmiszer-immunterápia révén a tolerancia megszerzésének aktív előmozdítása között.