Elhízás és pajzsmirigyrák kockázata az amerikai férfiak és nők körében: Öt prospektív tanulmány összevont elemzése

Absztrakt

Háttér: A pajzsmirigyrák előfordulása az 1980-as évek eleje óta drámai módon emelkedett az Egyesült Államokban. Bár ebben az időszakban az elhízás prevalenciája megduplázódott, az elhízás és a pajzsmirigyrák közötti kapcsolat bizonytalan.

Mód: Vizsgáltuk a testtömeg-index (BMI) és a pajzsmirigyrák kockázatának összefüggését öt leendő amerikai kutatás összesített elemzésében, köztük 413 979 nő és 434 953 férfi. Az időarányos elért életkorral arányos veszélyességi modelleket az oktatás, a faj, a családi állapot, a dohányzás, az alkoholfogyasztás, valamint (adott esetben) a kohorsz és a nem alapján igazították.

Eredmények: A nyomon követés során (átlag = 10,3 év) 768 nőnek és 388 férfinak diagnosztizáltak pajzsmirigyrákot. A pajzsmirigyrák kockázata nagyobb volt a BMI növekedésével [5 kg/m 2 -re: HR nőknél, 1,16 (95% CI, 1,08–1,24); HR férfiaknál, 1,21 (95% CI, 0,97–1,49)]. A vizsgálatok között nem volt szignifikáns heterogenitás (mindkettő P> 0,05). A nők és a férfiak együttesen a túlsúly (25,0–29,9 kg/m 2) és az elhízás (≥ 30 kg/m 2) HR-je a normál testsúlyhoz (18,5–24,9 kg/m 2) képest 1,20 (95% CI, 1,04–1,38), illetve 1,53 (95% CI, 1,31–1,79). Más tényezők által nem találtunk szignifikáns hatásmódosítást, és az eredmények szövettani típusonként nem különböztek szignifikánsan. Jelentős pozitív összefüggést mutattak a BMI mellett fiatal felnőttkorban (18–20 éves kor) pajzsmirigyrák kockázatával [5 kg/m 2 növekedésre számítva: HR, 1,18 (95% CI, 1,03–1,35)].

Következtetés: A BMI pozitívan társult a pajzsmirigyrák kockázatához mind férfiaknál, mind nőknél.

Bevezetés

Az amerikai férfiak és nők pajzsmirigyrák előfordulása 1980 óta majdnem megháromszorozódott (1), a leggyorsabb növekedési periódus 1997 és 2006 között volt (2). Bizonyíték van arra, hogy ezek a minták valódi növekedést jelenthetnek, bár valószínűleg a nagyobb diagnosztikai ellenőrzés is szerepet játszik (3). Annak ellenére, hogy a pajzsmirigyrák egyre növekvő számú diagnózisa okai iránt érdeklődik, a gyermekkori ionizáló sugárzáson és a golyva vagy pajzsmirigy csomók kórtörténetében (4) van néhány, széles körben elismert kockázati tényező a pajzsmirigyrákra nézve, bár vannak bizonyítékok arra, hogy csökkent dohányzás és alkoholfogyasztás kockázata (4–6).

Hasonló időszak alatt az elhízás prevalenciája az amerikai felnőtteknél megduplázódott, a gyermekek és serdülők túlsúlya pedig megháromszorozódott (7). A túlzott zsírosság a rákos megbetegedések számos etiológiájában szerepet játszik (8), de hogy ez növelheti-e a pajzsmirigyrák kockázatát, még nem sikerült megállapítani. Az ezzel a kapcsolattal kapcsolatos néhány epidemiológiai vizsgálat közül a legtöbb kis számú esetet tartalmazott, és retrospektív volt a tervezésükben, ezért befolyásolhatta őket a differenciált visszahívás és/vagy a posztdiagnosztikus súlyváltozás. Bár több eset-kontroll (9–11) és prospektív (12–15) vizsgálatban pozitív összefüggést figyeltek meg az nőknél az elhízás és a pajzsmirigyrák kockázata között, bár nem mindegyik (16–18), az eredmények férfiaknál kevésbé következetesek, akiknél a pajzsmirigyrák előfordulási aránya alacsonyabb (9–14, 16, 18–20). Továbbá nem világos, hogy az összefüggést más tényezők módosítják-e, vagy különbözik-e a pajzsmirigyrák altípusok szerint, amelyekről feltételezhető, hogy etiológiailag különböznek egymástól.

Elvégeztük a testtömeg-index (BMI) és a pajzsmirigyrák kockázatának összefüggésére vonatkozó prospektív vizsgálatok első összesített elemzését, amely szintén az elsők között számolt be számos egyéb feltételezett kockázati tényezőt potenciális hatásmódosítóként, és az egyik legnagyobb a pajzsmirigyrák várható vizsgálata a mai napig.

Mód

Vizsgálati populáció

Ez a tanulmány ötvözi az Országos Rákkutató Intézet leendő kohorszainak azon adatait, amelyek 50 vagy annál több eseményt, elsődleges pajzsmirigyrákot halmoztak fel, és amelyeknek kiindulási magasság- és súlyadataik vannak. A támogatható kohorszok az NIH-AARP Diet and Health Study (NIH-AARP; ref. 21), az amerikai radiológiai technológusok tanulmánya (USRT; ref. 22), a prosztata, a tüdő, a vastagbél és a petefészekrák szűrővizsgálata (PLCO; ref. 23.), Mezőgazdasági Egészségügyi Tanulmány (AHS; 24. hivatkozás) és mellrák-felderítési és demonstrációs projekt (BCDDP; 25. hivatkozás). Mind az öt kohorsz az Egyesült Államokban található. Az Országos Rákintézet intézményi felülvizsgálati testületei és az összes részt vevő intézmény jóváhagyta ezen adatok felhasználását.

Ahhoz, hogy részt vehessenek ebben a pooling tanulmányban, a résztvevőknek válaszolniuk kellett egy alapszintű kérdőívre, követniük kellett a rák előfordulása szempontjából, a kiindulási állapotban a nem melanomás bőrrákon kívül nem volt rákuk, és diagnosztizálniuk kellett a nyomon követés során diagnosztizált rákot. . Összesen 889 026 résztvevő teljesítette ezeket a kritériumokat. Továbbá kizártuk azokat a férfiakat és nőket, akiknek hiányzó (n = 37,181) vagy szélsőséges (2 vagy> 50 kg/m 2) BMI-vel (n = 2913) rendelkeznek. A végső vizsgálati populációban 848 932 résztvevő vett részt (434 953 férfi és 413 979 nő).

Az expozíció értékelése és az adatok szabványosítása

Az egyes kohorszok résztvevői kitöltöttek egy önadagoló alap kérdőívet, amely információkat szolgáltatott az általános demográfiai adatokról (pl. Életkor, nem, faj/etnikai hovatartozás, végzettség, családi állapot), életmódbeli tényezőkről (pl. Cigarettázás, alkoholfogyasztás, fizikai aktivitás) és személyes kórtörténet. Az antropometriai adatokat a BCDDP kivételével minden kohorszban saját maguk jelentették be, amelyben a képzett orvosi személyzet megmérte a résztvevők magasságát és súlyát.

A kovariánsok részletességi szintje a kohorszonként eltérő volt. Ezért kódoltuk a magasságot, a súlyt, a BMI-t, az iskolai végzettséget, a versenyt, a családi állapotot, a dohányzási állapotot, az alkoholfogyasztást és a fizikai aktivitást, szabványosított meghatározások és kategóriák felhasználásával. Ezen túlmenően a pajzsmirigyrák néhány ismert vagy lehetséges kockázati tényezője, például a sugárterhelés és a jóindulatú pajzsmirigybetegségek kórelőzményének megzavarását értékelték az USRT kohorszban, amely minden releváns adattal rendelkezett.

Eredményértékelés

A résztvevőket a kiindulási kérdőív kitöltésének napjától kezdve a nonmelanoma bőrráktól, a halálig vagy a nyomon követés utolsó dátumától eltérő bármely rák diagnózisának dátumáig követték, amelyik előbb következik be. Az incidens rákra vonatkozó információkat az egyes kohorszok különböző forrásaiból szerezték be: önjelentés (USRT, PLCO, BCDDP), rák-nyilvántartási kapcsolat (NIH-AARP, USRT, AHS, BCDDP), halotti bizonyítványok (USRT, PLCO, BCDDP) és/vagy a Nemzeti Halál Index (NIH-AARP, USRT, BCDDP). A résztvevőket olyan eseteknek tekintettük, akiknél az utánkövetés során rosszindulatú elsődleges pajzsmirigy neoplazmát diagnosztizáltak. Az orvosi és patológiai nyilvántartásokból és a rákregiszter összekapcsolásából származó információk felhasználásával a pajzsmirigyrákokat papilláris (8050, 8052, 8130, 8260, 8340, 8341, 8342, 8343, 8344, 8450, 8452) és follikuláris (8290, 8330, 8331, 8332, 8335), medulláris (8345, 8346, 8510) és anaplasztikus (8021) szövettani típusok az Onkológiai Betegségek Nemzetközi Osztályozása, harmadik kiadás, morfológiai kódok szerint.

Statisztikai analízis

A tanulmány-specifikus HR-t és a pajzsmirigyrák 95% -os CI-jét Cox-arányos veszélyek modelljeivel számolták, elért életkorral, mint alapmértékként. A BMI-t folyamatosan és kategorikusan modelleztük indikátorváltozókkal. Az összes többváltozós modellt nemek szerint rétegeztük, és igazítottuk az oktatáshoz (középiskolai végzettségig, középiskola utáni főiskolai végzettségig, posztkollégium, hiányzó), faj (fehér, fekete, amerikai indián/alaszkai bennszülött, ázsiai/csendes-óceáni szigetlakó, egyéb) szerint., hiányzó), családi állapot (házas/együtt él, elvált/elvált, özvegy, egyedülálló/soha nem házasodott, hiányzott), cigarettázás (soha, volt, jelenlegi, hiányzó) és szokásos alkoholfogyasztás az elözö 12 hónapban (nincs, 2 index (27).

Mivel a vizsgálatok során nem volt statisztikailag szignifikáns heterogenitás, mind az 5 kohorsz adatait 1 összesített adatkészletbe egyesítettük további elemzések elvégzése céljából. A BMI-t magasabb rendű (akár köbös) hatások felhasználásával modellezték, hogy tovább értékeljék a BMI és a pajzsmirigyrák kockázata közötti összefüggés alakját; E modellek illeszkedését a BMI log-lineáris értékeit alkalmazókkal a valószínûség arányteszt segítségével hasonlítottuk össze. A hatásmódosítás értékeléséhez a modelleket a lehetséges pajzsmirigyrák kockázati tényezők kategóriái szerint osztályozták, beleértve a kiindulási életkort, születési kohort, iskolai végzettséget, dohányzási állapotot, alkoholfogyasztást és fizikai aktivitási szintet; a termékek közötti kereszttermékeket belefoglalták a modellekbe, és összehasonlították az e kifejezés nélküli modellekkel, a valószínűségi arány teszt használatával. Külön megvizsgáltuk az asszociációkat szövettani típusonként és a különbségeket a Mantel – Haenszel teszt segítségével heterogenitásra.

Számos érzékenységi elemzést végeztünk. Az ionizáló sugárterhelés vagy a jóindulatú pajzsmirigybetegségek kórtörténetének felmérése érdekében, amelyek mindkettő megállapított pajzsmirigyrák kockázati tényező (4), ezeket a tényezőket felvettük a BMI és a pajzsmirigyrák kockázatának modelljeibe az USRT-ben, az egyetlen tanulmányban amelyben ezek az adatok rendelkezésre álltak. Bár a fizikai inaktivitást és a cukorbetegséget a pajzsmirigyrák kockázatával összekapcsoló bizonyítékok korlátozottak (14, 18, 28), a kohorsz egy részében a fizikai aktivitás szintjét és a cukorbetegség kórtörténetét is igazítottuk anélkül, hogy hiányoznának az adatok a zavarás vagy ezeknek a kitettségeknek a közvetítése. Kizártuk a nyomon követés első 2 évét is, hogy értékeljük a kiindulási preklinikai pajzsmirigyrákban szenvedő résztvevők bevonásának potenciális elfogultságát, akiknek súlya a betegség következtében megváltozhat.

A fiatal felnőttkorban (18–20 év) elért súlyra vonatkozó adatok a kiindulási kérdőívből, a PLCO és az AHS kohorszból, valamint az NIH-AARP kohorsz nyomon követési kérdőívéből álltak rendelkezésre (1996 és 1997 között gyűjtöttek). Prospektívan vizsgáltuk a BMI-t fiatal felnőttkorban a pajzsmirigyrák kockázatának összefüggésében ebben az alcsoportban (n = 521 eset).

Az összes elemzést a Stata szoftver (9.2 verzió) segítségével végeztük. Valamennyi statisztikai teszt kétoldalas volt, és statisztikailag szignifikánsnak tekintettük, ha P 2; Asztal 1). Az 1979 és 2009 közötti időszakban az egyes kohorszok számára különböző be- és kilépési időpontok voltak, amelyek során 1156 résztvevőnek (388 férfi és 768 nő) diagnosztizálták az elsődleges pajzsmirigyrákot. 132 pajzsmirigyrák történt, a szövettani adatok hiányoztak. A teljes szövettani információval rendelkező 1024 pajzsmirigyrákos eset közül 810 (79%) papilláris, 164 (16%) follikuláris, 34 (3%) medulláris és 16 (2%) anaplasztikus volt.

Az összesített elemzésben szereplő öt kohorsz általános jellemzői

A nőknél, de a férfiaknál nem, a BMI pozitívan társult a kiindulási életkorhoz (2. táblázat). Normál testsúlyú (18,5–24,9 kg/m 2) társaikkal összehasonlítva az elhízott (≥30 kg/m 2) résztvevők kevésbé valószínű, hogy jelenlegi dohányosok és középiskolai végzettséggel rendelkeznek. A fehér, házas és alkoholfogyasztásról beszámoló nők aránya alacsonyabb volt az elhízottaknál a normál súlyú kategóriához képest.

Az öt kohorsz összesített adatkészletében az életkorral kiigazított átlagok és a kiválasztott kiindulási jellemzők százalékos aránya a BMI-kategória szerint

Amikor a BMI-t folyamatosan modelleztük (5 kg/m 2 -re, 1. ábra), szignifikáns pozitív asszociációkat figyeltünk meg 4 kohorszból kettő (NIH-AARP és PLCO) férfiaknál, és nőknél 5 kohortból 4 (NIH-AARP), USRT, PLCO és BCDDP). A pajzsmirigyrák összesített HR-je férfiaknál 1,21 (95% CI, 0,97–1,49) és nőknél 1,16 (nőknél 95% CI, 1,08–1,24); az eredmények nem különböztek szignifikánsan nemenként (P-interakció = 0,34). Amikor a követés első 2 évét kizártuk, az összesített HR kissé erősebb és statisztikailag szignifikáns volt a férfiaknál [HR, 1,30 (95% CI, 1,15–1,47)], de a nőknél ugyanaz maradt [HR, 1,17 (95%) Cl, 1,08–1,27). Annak ellenére, hogy a férfiaknál a nőknél valamivel erősebb az összesített HR, az AHS kohorszban a férfiak között nem szignifikáns inverz összefüggés volt [HR, 0,69 (95% CI, 0,41–1,15)]. Az AHS kohorsz körülbelül 31% -ánál hiányzó vagy extrém BMI-értékeket rendeltek egy 5 éves nyomon követési kérdőív adatai, és kisebb mértékben a vezetői engedély magasságra és súlyra vonatkozó információi alapján. Ezeknek a személyeknek a kizárása azonban nem változtatta meg lényegesen a férfiak HR-jét az AHS-kohorszban, és a nőknél a pozitív kapcsolat kissé erősebb.

Többváltozósan kiigazított HR-ek (az oktatás, a faj, a családi állapot, a cigarettázás és az alkoholfogyasztás alapján kiigazítva) és a BMI (5 kg/m 2 -re) és a pajzsmirigyrák kockázatának 95% -os CI-je nemek szerint: az öt kohorsz összesített elemzése. A négyzetek és a vízszintes vonalak megfelelnek a vizsgálatra jellemző HR-eknek és a 95% -os CI-knek. A négyzet mérete tükrözi a vizsgálatra jellemző súlyt, a gyémánt pedig az összesített HR-t és 95% -os CI-t. A függőleges szaggatott vonal az összesített HR-t jelenti. A vizsgálatok rövidítései megegyeznek az 1. a táblázattal, véletlenszerű hatások modellje alapján számítva. b, a magasságot és a súlyt közvetlenül mértük.

Az összesített adatkészletben (amely öt férfit és nőt ötvözött az 5 kohorszban) a BMI és a pajzsmirigyrák viszonya megközelítőleg log-lineáris volt [5 kg/m 2 -re: HR, 1,17 (95% CI, 1,10–1,24; ábra . 2]; a nagy sorrendű kifejezések beillesztése nem javította jelentősen az adatok illeszkedését (P> 0,05). Megvizsgáltuk az összefüggést tágabb BMI-kategóriák felhasználásával is, amelyek megfelelnek a WHO normál súlyú kritériumainak (18,5–24,9 kg/m 2), túlsúlyos (25,0–29,9 kg/m 2) és elhízás (≥30 kg/m 2; ref. 29). A normál testsúlyhoz képest a túlsúlyos és elhízott HR-ek 1,20 (95% CI, 1,04 –1,38) és 1,53 (95% CI, 1,31–1,79).

Többváltozósan kiigazított HR-ek (a nem, az oktatás, a faj, a családi állapot, a cigarettázás, az alkoholfogyasztás és a kohorsz alapján kiigazítva) és a 95% -os CI a BMI-kategóriák és a pajzsmirigyrák kockázatára vonatkozóan: az öt kohorsz összesített elemzése.

Nem figyeltünk meg szignifikáns heterogenitást a BMI (5 kg/m 2 per 1) és a pajzsmirigyrák kockázata közötti összefüggésben a kiindulási életkor, a születési kohorsz, az iskolai végzettség, a dohányzás állapota, az alkoholfogyasztás vagy a fizikai aktivitás szintje szerint (3. ábra). Noha nem különböznek szignifikánsan, az eredmények a soha nem dohányzók körében erősebbek voltak [HR, 1,21 (95% CI, 1,11–1,31)] a volt vagy a jelenlegi dohányosokhoz képest. Az eredmények erősebbek voltak a papilláris esetében (n = 810 eset) a follikuláris pajzsmirigyrákhoz képest (n = 164 eset), de ez a különbség szintén nem volt statisztikailag szignifikáns, valószínűleg a follikuláris daganatok kisebb számának (P-heterogenitás = 0,27) köszönhetően. Külön megvizsgáltuk a BMI (5 kg/m 2 per) és a medulláris összefüggéseket [n = 34 eset, HR, 0,87 (95% CI, 0,59–1,28)] és az anaplasztikus [n = 16 eset, HR, 1,45 (95) % CI, 0,95–2,22)] daganatok, bár a relatív kockázati becslések a kis szám miatt instabilak voltak. A 4 szövettani típus eredményei közötti különbségek nem voltak szignifikánsak (P-heterogenitás = 0,23). Amikor az eredményeket kaukázusiakra korlátoztuk (n = 1075 eset), a HR 1,19 (95% CI, 1,12–1,26).

Többváltozósan kiigazított HR-ek (a nem, az oktatás, a faj, a családi állapot, a cigarettázás, az alkoholfogyasztás és a kohorsz alapján kiigazítva) és a BMI (5 kg/m 2 -re) és a pajzsmirigyrák kockázatának 95% -os CI-ja, kiválasztott kockázati tényezők szerint rétegezve: az öt kohorsz összesített elemzése. *, az interakciós teszt kiszámítása a valószínűségi arány teszt alkalmazásával, összehasonlítva a modellt egy kereszttermék-kifejezéssel és anélkül. **, interakciós teszt a Mantel – Haenszel-féle heterogenitás-teszt alkalmazásával számolva, véletlenszerű hatások modellje alapján kiszámítva.

A fizikai aktivitás szintjének és a cukorbetegség kórelőzményének további kiigazítása kevéssé befolyásolta az eredményeket (Kiegészítő táblázat). A csak az USRT kohortból elérhető egyéb tényezők kiigazítása, beleértve a sugárzás személyes és orvosi expozícióját, valamint a jóindulatú pajzsmirigy kórtörténetét, szintén nem változtatott az eredményeken (Kiegészítő táblázat).

A BMI egyesületének erőssége fiatal felnőttkorban [18–20 év; per 5 kg/m 2 növekedés: HR, 1,18 (95% CI, 1,03–1,35)] nagyon hasonló volt a kiindulási BMI-hez [5 kg/m 2 növekedésre: HR, 1,17 (95% CI, 1,11–1 1.24)]. A kiindulási BMI-hez való kölcsönös kiigazítás azonban kissé gyengítette az összefüggést a fiatal felnőtt BMI-vel [HR, 1,08 (95% CI, 0,93–1,25)], míg a kiindulási BMI hasonló maradt [HR, 1,14 (95% CI, 1,04–1,25) ].

Ezenkívül külön megvizsgáltuk a magasság (5 cm-enként) és a pajzsmirigyrák kockázatának összefüggését férfiaknál és nőknél, és szignifikáns pozitív összefüggést találtunk a nőknél [HR, 1,06 (95% CI, 1,00–1,12)], a férfiaknál azonban nem volt összefüggés [HR, 1,01 (95% CI, 0,94–1,08)]. Jelentős heterogenitást figyeltünk meg a férfiakon végzett vizsgálatok között (P-heterogenitás = 0,01), de az eredmények kevésbé heterogének az AHS-kohorsz kizárása után [HR, 1,03 (95% CI, 0,96–1,11), P-heterogenitás = 0,34].

Vita

Mivel a pajzsmirigyrák viszonylag ritka rák, az egyes prospektív vizsgálatok során nehéz kivizsgálni a lehetséges kockázati tényezőket, például az elhízást. Összevont elemzésünk az eddigi legnagyobb prospektív tanulmány ebben a témában, amely egyéni szintű adatokkal rendelkezik más kulcsfontosságú expozíciókról, ideértve a cigarettázást, az alkoholfogyasztást, a fizikai aktivitást, a cukorbetegség kórelőzményét, és nagyszámú incidens pajzsmirigyrákot tartalmazott férfiaknál, akiknél a betegség ritkábban fordul elő. Összességében pozitív összefüggést figyeltünk meg a BMI és a pajzsmirigyrák kockázata között, amely általában konzisztens volt az 5 prospektív vizsgálatban.

Jelentős pozitív összefüggést figyeltünk meg fiatal felnőttkorban (18–20 éves kor) a BMI és a pajzsmirigyrák kockázata között [HR, 1,18 (95% CI, 1,03–1,35)]. Ez a megállapítás, valamint a kiindulási életkor szerinti hatásmódosítás hiánya az alap BMI és a pajzsmirigyrák kockázatának összefüggésében arra utal, hogy az elhízás a felnőttkor bármely szakaszában hajlamosíthatja az egyéneket a pajzsmirigyrákra. Bár az eset-kontroll tanulmányok összesített elemzésében nem figyeltek meg összefüggést a korai felnőttkori BMI és a pajzsmirigyrák között (9), a Francia Polinéziában egy nemrégiben végzett eset-kontroll tanulmány szignifikánsan megnövekedett pajzsmirigyrák kockázatát mutatott ki mind a magas, mind a magas BMI 18 évesen (11).

Számos eset-kontroll és prospektív tanulmány pozitív összefüggéseket figyelt meg a magasság és a pajzsmirigyrák kockázata között mind férfiaknál, mind nőknél (9,11,13,16,31). Jelenleg nem világos okokból összevont elemzésünkben pozitív asszociációkat figyeltünk meg a nőknél, a férfiaknál azonban nem. Előfordulhatnak olyan gének vagy korai környezeti expozíciók, mint például a táplálkozás, amelyek mind a csontváz növekedéséhez, mind a pajzsmirigyrák kockázatához hozzájárulnak (31). Az ilyen tényezők jövőbeni vizsgálata indokolt.

A lehetséges összeférhetetlenség nyilvánosságra hozatala

Potenciális összeférhetetlenséget nem hoztak nyilvánosságra.