Erőforrások

Elhízott jelzőút

Az elhízás olyan embert jelent, aki túlsúlyos, legalább 20% -kal magasabb, mint kellene. Ez általános probléma az Egyesült Államokban és világszerte. A Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálatok (NHANES) adatai szerint a becslések szerint a felnőttek körülbelül 30% -át és körülbelül 10% -át 10-11 éves gyermekek 20% -át érinti. A gyermekek esetében az elhízás aránya még gyorsabban nőtt. Az elhízás a második halálok a világon, és az elmúlt években elérte a járvány mértékét.

Az elhízás áttekintése

Az elhízás és a túlsúly kóros és túlzott zsírfelhalmozódással jár, ami negatívan befolyásolja az egészségi állapotot. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint, ha a testtömeg-index (BMI) legalább 25 kg/m 2, akkor azt túlsúlynak tekintik, míg a 30 kg/m 2 -nél magasabb BMI az elhízást határozza meg (1. ábra). Az energiafogyasztás és az energiafelhasználás pozitív eltéréséből fakad. A nyugati társadalmak „obezigenikus” környezetek, ahol az emberek ülővé váltak, miközben az ételrészek „szuper méretűek” lettek, és a jól feldolgozott könnyűételek és üdítők egész nap kalóriát adnak.

1. ábra Az elhízás meghatározása.

Valójában az elhízás a genetikai, környezeti, társadalmi-gazdasági és étrendi tényezők közötti összetett kölcsönhatások következménye. Az elhízás növekedésének gyorsaságát a nyugati vagy társadalmi-gazdaságilag fejlett országokban nem magyarázzák teljes mértékben a súlygyarapodás hagyományos elméleteivel. Az életmódbeli tényezőket, különösen a korai életkorban, mint például az antibiotikumoknak való kitettség és más korai életkörülmények környezeti módosítói, amelyek összefügghetnek az epigenetikai változásokkal, az élet későbbi szakaszaiban az elhízás kockázati tényezőjeként vizsgálják. Az elhízás jellemzői közé tartozik az alacsony fokú gyulladás, a megváltozott mikrobiota és az endokannabinoid rendszer fokozott tónusa (2. ábra).

2. ábra Az elhízás jellemzői. (Moran, C. P.; et al. 2014)

Az elhízott jelző utak folyamata

Az elhízás egyének kevesebb adiponektint választanak ki, mint a sovány egyedek. A csökkent adiponektin termelés, a zsírszövet képtelenségével együtt tárolni a többlet szabad zsírsavakat (FFA), úgy tekinthető, hogy tükrözi a zsírszövet diszfunkcióját. Normál körülmények között az adiponektin közvetlenül növeli az inzulinérzékenységet, stimulálva az inzulinreceptor tirozin-foszforilációját. Az R1/R2 adipo-receptorhoz kötődő adiponektin aktiválhatja az 5′-AMP-aktivált protein-kinázt (AMPK), ami fokozott zsírsav-oxidációhoz és csökkent FFA-beáramláshoz vezet a májba. Az AMPK aktiválásától függetlenül az adiponektin csökkenti a reaktív oxigénfajok (ROS) termelését, ami a mitogén-aktivált-protein-kináz (MAPK) csökkent aktiválódását és ezáltal a sejtproliferáció gátlását eredményezheti.

Az útvonalat jelző FFA-k

Az FFA-k fokozódnak az elhízásban, és az inzulinrezisztencia és a zsír, máj, izom és hasnyálmirigy gyulladásos szignalizációjának induktív okai közé tartoznak. A veleszületett immunrendszer sejtjei citokineket és egyéb tényezőket termelnek, amelyek befolyásolják az inzulin jelátvitelét, és inzulinrezisztencia kialakulását eredményezik, ami gyakran tapasztalható az elhízásban. Az elhízás lipolízist és gyulladásgátló FFA-k, valamint olyan faktorok felszabadulását indukálja, mint például a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-a). A TNF-α a tumor nekrózis faktor 1 receptorán (TNFR1) keresztül indítja a szignalizációt a génexpresszió következményes szabályozásával, a TNFR1-hez kapcsolódó haláldomén (TRADD), a TNF receptorhoz társított faktor-2 (TRAF2) és a receptor-kölcsönhatásban lévő fehérje (RIP) toborzásával. ). Ezután TGFβ-aktivált kináz 1-et (TAK1) és TAK1-TAB komplexet indukálnak, amely aktiválja az NF-KB esszenciális modulátort (NEMO), az IKKα és az IKKβ-t, gátolva az inzulinreceptor szubsztrátot (IRS). Az IκB kináz aktiválása az IκB foszforilációjához és az NF-κB felszabadulásához vezet, amely azután transzlokálódik a sejtmagba, kötődik a pro-gyulladásos gének promotereihez és megindítja a transzkripciót.

Az inzulin jelátviteli útja

Az inzulin kötése az inzulinreceptorokhoz (IR) a receptor tirozin kináz aktivációjához és a receptor foszforilációjához vezet, amely lehetővé teszi a dokkoló fehérjék, például az inzulinreceptor szubsztrátok (IRS) megkötését. Ezután számos downstream jelátviteli hálózaton keresztül stimulálja a sejtproliferációt, beleértve a foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) -AKT rendszert, a rapamicin emlős célpontját (mTOR) és a MAPK rendszereket.

Az útvonalat jelző SFA-k

A telített zsírsavak (SFA-k) a zsírok fő típusa, beleértve a laurinsavat, a mirisztinsavat, a palmitinsavat és a sztearinsavat. Megköthetik a Fetuin-A-t, a toll-szerű receptor 2 (TLR2) vagy a TLR4 endogén ligandumát, és elindíthatják az interferon 3 szabályozó faktor (IRF3) transzkripcióját a myeloid differenciálódás elsődleges válaszfehérje 88 (MyD88) -TIR-domén aktiválásával. -adapter-indukáló interferon-β (TRIF) -függő útvonalat tartalmaz. A TNF receptorhoz társuló faktor-3 (TRAF3) egy ubiquitin ligáz, amelyet mind a MYD88, mind a TRIF által összeállított jelátviteli komplexekbe toboroznak. Az IKK-rokon kinázok (TBK1) és az IKKε aktiválják az IRF3-at, az aktivált IRF3 pedig transzlokálódik a sejtmagba és kötődik a megcélzott DNS-szekvenciákhoz.

Az elhízás terápiája

Az elhízás krónikus betegség, és számos társbetegséggel jár együtt, beleértve a 2-es típusú diabetes mellitust (T2DM), a szív- és érrendszeri betegségeket, a magas vérnyomást és a dyslipidaemiát. Ezenkívül az elhízás kockázati tényező a morbiditás és a halálozás fő okaiban, és egyre több bizonyíték mutatja, hogy a mértéktelen étkezési rendellenesség (BED) az elhízott betegek egy részét érinti. Az elhízás és az ezzel kapcsolatos rendellenességek elterjedtsége az egész világon az egekbe szökött, annak ellenére, hogy az étvágyat, az energiafelhasználást és a súlygyarapodást szabályozó homeosztatikus mechanizmusokat terápiás céllal igyekeztek megcélozni. Ezen erőfeszítések kudarca további, nem homeosztatikus mechanizmusok meglétére utal, amelyek közvetítik az etetési magatartást. Valóban, a redundancia ezekben az utakban megnehezíti az elhízás terápiáját, mivel ezt az újabb gyógyszerek kudarca is bizonyítja, amelyek e rendszerek különböző aspektusait célozzák. Az elhízás járványa tehát olyan új fogalmakat és terápiás célpontokat keres, amelyek ideálisan kezelik az „élelmiszer-fogyasztási” rendellenességeket és a kapcsolódó társbetegségeket, például a kábítószer-függőséget és a neuropszichiátriai rendellenességeket.