Epesav

A májsejtekben visszatartott epesavak progresszív sérülést okoznak, és az epesók visszavezetésével a vérbe a szérum epesav-koncentrációjának fokozatos növekedése.

Kapcsolódó kifejezések:

Taurin
Kolesztázis
Szekréció (folyamat)
Enzim
Epesó
Epe
Koleszterin
Epesav konjugátum

Letöltés PDF formátumban

Erről az oldalról

Epesav anyagcsere a fejlődés során

A epesavak fiziológiai működése

Az epesavak a májban a koleszterin sztereospecifikus hozzáadásával és módosításával képződő amfifatikus szterinek (119-1. Ábra). Az epesavak asszociálódva micellákat képeznek a lipidekben oldódó belső részekkel és a vízben oldódó külső részekkel. Az epében és a bél lumenében az epesavak kevert micellákat képeznek a lipidekkel és a koleszterinnel kölcsönhatásban. Az 1–3. A kevert micellák képződése lehetővé teszi az amfipatikus és lipidben oldódó xenobiotikumok eltávolítását a májból és megkönnyíti a bélzsír emésztését. Ezenkívül az epesavak kritikus szerepet játszanak a koleszterin anyagcserében, mivel a koleszterin epébe történő kiválasztása vegyes micellák képződésétől függ, és az epesav szintézis a nettó koleszterin eltávolítás felét teszi ki. Az epesavak az epe sejtszintű képződésének fő mozgatórugói, mivel az ozmotikusan aktív epesavak epébe történő szekréciója serkenti a víz áramlását és a csatornás epeképződést (119-1. Táblázat). 7,8

Metabolikus májbetegségek szövettani mintái

Epesav szintetikus hibák

Fontos kivételek vannak a BASD korai csecsemőkori „újszülött hepatitiszként” való megjelenésének mintájára. Ma már egyértelmű, hogy a 3-béta hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-hiány által okozott tünetek és idősebb gyermekek, valamint fiatal felnőttek is jelentkezhetnek. Ezekben a betegeknél egy indolens kúra jellemző. Ennek jelei között szerepel a tartós közvetlen hiperbilirubinémia, az emelkedett szérum aminotranszferázszint, zsírban oldódó vitaminhiány, viszketés és gyenge növekedés. A fibrózis általában nagyon lassan progresszív. Így jelentős átfedés van a PFIC1 és a PFIC2 között. A BASD magában foglalja az epesav konjugáció hibáit is. Ezek a betegek epesavakat termelnek, amelyek általában nem észterezettek, és ennek következtében hatástalanok. A kardinális jelek a gyenge növekedés és a zsírban oldódó vitaminhiány. Konjugált epesavhiányos betegeknél előfordulhat, hogy nem figyelték meg az újszülöttkori kolesztázist, és a progresszív májbetegség nem fordulhat elő.

Úgy tűnik, hogy a normál epesav-helyettesítő kezelés időben történő bevezetése előnyös a krónikus májbetegségek megelőzésében a két leggyakoribb hiba, a 3-béta-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz-hiány és az 5-béta-reduktáz-hiány esetén. Ez a terápia azonban még nem bizonyult hatásosnak a sokkal ritkább oxiszterol-7-alfa-hidroxiláz-hiány esetén.

A sárgaság és a kóros májfunkciós teszt eredményeinek megközelítése

Epesavak

Az epesavak kémiailag hasonló molekulák csoportja, amelyek fizikai és biológiai tulajdonságaik sokfélék. Megkönnyítik az étkezési zsírok és a lipidben oldódó vitaminok emulzióját és felszívódását. Az epesók kiválasztódása a canaliculi-ba ozmotikus gradienst generál, amely elősegíti az epeválasztást. Az epesók kevert micellákat képeznek az epefoszfolipidekkel, lehetővé téve a koleszterin és más lipidben oldódó vegyületek oldódását. Ez a folyamat elősegíti az étkezési zsírok és zsírban oldódó vitaminok emulzióját és későbbi felszívódását. Az epesavak megkönnyítik a bél kalcium felszívódását és szabályozzák a hasnyálmirigy enzim szekrécióját és a kolecisztokinin felszabadulását. Az epesavak jelzőmolekulaként funkcionálnak a farnesoid X receptoron, egy specifikus nukleáris receptoron és a TGR5-n, egy G-fehérjéhez kapcsolt epesav-receptoron keresztül. Ezeknek a receptoroknak az aktiválása megváltoztatja a gének expresszióját több szövetben, ami nemcsak az epesav-anyagcserében, hanem a glükóz homeosztázisban, a lipid- és lipoprotein-anyagcserében, az energiafelhasználásban, a bélmozgásban, a baktériumok növekedésében, a gyulladásban és a májban is megváltozik. béltengely. 72

Az epesav-szintézis hibái a gyermekek kolesztatikus rendellenességeinek 1-2% -át teszik ki, és autoszomális recesszív mintázatban terjednek. 75,76 Ezek a rendellenességek progresszív kolesztázist és újszülöttkori hepatitist eredményeznek, és májelégtelenséghez vezethetnek. Az epesav transzportjának hibái progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázis 1-3. A 2-es típusú progresszív familiáris intrahepatikus kolesztázis egy olyan ABCB11 mutáció eredménye, amely károsítja az epesav csatornás szekrécióját. A vékonybél, különösen az ilium műtéti reszekciója megzavarja az epesavak enterohepatikus keringését, ami a vastagbél túlzott koncentrációját eredményezi, ami hasmenésként nyilvánul meg.

Az epesav-kiegészítésnek számos állapotban van terápiás értéke, például primer biliaris cholangitis (PBC), koleszterin-kolelithiasis és cholestasis, valamint a kolelithiasis és az anyagcsere-szövődmények megelőzése bariatrikus műtéten áteső betegeknél. 77 Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal szintén jóváhagyta mezoterápiában történő alkalmazását a nem kívánt zsír oldására. Ezenkívül a FLINT-vizsgálat 79 ígéretes bizonyítékot szolgáltatott az obeticholsav, egy farnesoid X receptor agonista hatásosságára az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) szövettani jellemzőinek javításában.

Epe képződés és kolesztázis

A kanalikuláris epesav transzport az epesavak szinuszos vérből a hepatocitán és az epébe történő szállításának sebességkorlátozó lépése. Az epesavak 1000-szeres koncentrációgradiensét a canalicularis membránon adenozin-trifoszfát (ATP) -függő transzport biztosítja. A kanalikuláris epesav transzportert patkányból, egérből és emberből klónozták, és a csatornás epesavas export pumpának vagy BSEP-nek (ABCB11) nevezik. 145–148 szintek. 149 A BSEP gén mutációi kiküszöbölhetik a canalicularis BSEP expressziót, és az epe epesav szintjét a normál érték kevesebb mint 1% -ára csökkenthetik a BSEP -/- knock-out egerekben és az emberekben. 150 151 A bazolaterális transzporterekkel ellentétben a BSEP expressziója patkányok kolesztázisában fennmarad, valószínűleg védőmechanizmusként. 152

Epesavak és epeáramlás

Epesavak, mint az anyagcsere jelátviteli integrátorai

Korábban ebben a fejezetben bemutattuk az epesavak mint jelző molekulák fogalmát az epesav szintézis szabályozásának összefüggésében. A legfrissebb bizonyítékok arra utalnak, hogy az epesavak az anyagcsere folyamatok sokkal szélesebb spektrumának ellenőrzésére utalnak, ideértve a jóllakottságot, az energiafelhasználást és a máj lipogenezisét.

Enterocita epesav fiziológiája

Izom- és barna zsírszövet metabolizmusa

A keringő epesavak a TGR5-hez kötődnek, amely egy plazma membránhoz kötött G fehérjéhez kapcsolt receptor, amely jelen van a disztális vékonybélben, a vastagbélben, a hasnyálmirigyben, a vázizomban és a barna zsírszövetben. Ennek a TGR5 receptornak az aktiválása az inkretin hormon glükagonszerű peptid-1 szekréciójához vezet az enterocitákból, 1 ami befolyásolhatja a hasnyálmirigy β sejtjeinek inzulin szekrécióját. A TGR5 receptor aktiválása a vázizomzatban és a barna zsírszövetben szintén közvetíti a tiroxin trijód-tironinná történő átalakulását, ami növelheti az energiafelhasználást. 220 Beszámoltunk arról is, hogy az epesavra reagáló célpontok, a Kir6.2 és a ciklooxigenáz IV vázizomgén expressziója fokozott a bariatrikus műtét után. 221

Az epesav változásai a bariatrikus műtét után

Epesav-jelzés a nem alkoholos steatohepatitis kezelésében

Újszülött kolesztázis: kórélettan, etiológia és kezelés

Steatorrhoea és alultápláltság

Epeképződés

Gerald Salen, Ashok K. Batta, a Gasztroenterológia enciklopédiájában, 2004

Hypercholeresis és cholehepaticus shunt

Transzplantáció kolesztatikus májbetegség esetén gyermekbetegben

BYUNG-HO CHOE. WILLIAM F. BALISTRERI, a májtranszplantációban (második kiadás), 2005

Az epesav-bioszintézis veleszületett hibái

Az epesav-bioszintézis hibája elsődleges enzimhiány jelenlétében, valamint a specifikus organelle-diszfunkció másodlagos következményeként jelentkezik. A specifikus reakciók hibáit gyors atom bombázással végzett ionizációs tömegspektrometriával (FAB-MS) és gázkromatográfia-tömegspektrometriával (GC-MS) azonosították, amelyeket az epesav bioszintézis veleszületett hibáinak szűrésére használtak. A szűrés azokra a betegekre összpontosult, amelyekről úgy vélik, hogy az intrahepatikus kolesztatikus betegség idiopátiás formái, például PFIC és idiopátiás újszülöttkori hepatitis; az elismerés most lehetővé teszi e tágabb kategóriák alcsoportosítását. Jelenleg több, a szteroid mag vagy a koleszterin oldallánc hibás transzformációjával kapcsolatos rendellenességet határoztak meg. 94. o

A 3β-hidroxi-Δ5-C27-szteroid dehidrogenáz (3β-HSDH) hiánya, az enzim, amely az epesavak szintézisének fő útjában a második reakciót katalizálja, hosszan tartó újszülöttkori sárgasággal, valamint az újszülöttek biopsziás jellemzőivel rendelkezik. májgyulladás. 4–46 hónapos kor között sárgaság, hepatosplenomegalia és steatorrhea (PFIC-re hasonlító klinikai kép) is bemutatja. Kolesztázisos és alacsony szérum epesavszintű gyermekeknél az epesav szintézisének veleszületett hibáját ki kell zárni a vizelet epesav elemzésével FAB-MS segítségével. 47

Az epesavpótlás két klinikai és biokémiai javulást eredményezett két 3β-HSDH-hiányban szenvedő gyermeknél, akiknél csecsemőkorban ricsa alakult ki, és 3 éves korukig nem alakultak ki klinikailag nyilvánvaló májbetegségek. Hangsúlyozzák a zsírban oldódó vitaminhiány alapos vizsgálatának fontosságát csecsemőkorban. 95

Intrahepatikus kolesztázis

Az epesavak illealis szállítása

Az epesavak illealis felvételét az ASBT (szintén kolangiocitákban és epehólyag-hámsejtekben fejezi ki) közvetíti, a primer konjugált epesavak újrafelszívódásával. Heterodimer szerves oldott anyag transzporter (OSTalpha/béta) közvetíti az epesavak bazolaterális kilépését. Az illegális transzportot az epesavak negatív visszacsatolás útján szabályozzák. Az epesavak az ilealis enterocitákat is felszabadítják a 19-es fibroblaszt növekedési faktor felszabadítására, amely lebontja az epesav szintézist a hepatocytákban. 23

Összefoglalva, az epeképződés és -szekréció, valamint az epesav-funkció és az enterohepatikus keringés molekuláris biológiájának ismerete elősegítette a máj transzporterfehérjék hibái és a betegség fenotípusai közötti jobb korrelációt. A májsejtek zavart epesó-felvétele zsír felszívódásához vezet a csökkent epesav-szekréció miatt, és a vérben megnövekedett epesó-szint miatt fellépő viszketés. A károsodott canalicularis szekréció sejthalálhoz vezet, amelyet a májsejtekben az epesók nagyobb koncentrációja okoz. Az ilealis enterocyták hibás epesavfelvétele hasmenéshez vezet. Ezeknek a transzportereknek a klinikopatológiai összefüggéseit e fejezet B. része tekinti át.

Az emésztőrendszer felépítése és működése

Timothy A. Sentongo, David M. Steinhorn, Gyermekgyógyászati kritikus ellátás (harmadik kiadás), 2006

Enterohepatikus keringés

Az epesavak a koleszterinből származó szteroidmolekulák családját képviselik. Elsődleges funkcióik a koleszterin eltávolítása a szervezetből és az étkezési zsírok oldása detergensszerű működés révén. Mivel a micella képződéséhez minimális epesav-koncentráció szükséges, az epesavak megőrzésére hatékony mechanizmus alakult ki az enterohepatikus keringés formájában. Az epesók a duodenumba szekretálódnak, és a terminális ileumban 97% -ban visszaveszik őket, és naponta 4–12 alkalommal újrahasznosítják őket. A disztális és a terminális ileum speciális szállítási mechanizmusokkal rendelkezik az epesók és a B 12-vitamin felszívódására, amelyeket hátrányosan érintenek a terminális ilealis reszekció, jejunostomiák, gyulladásos bélbetegségek vagy ezen anatómiai régió egyéb szerzett elváltozásai (pl. Nekrotizáló enterocolitis). A disztális és terminális ileum funkcionális elvesztése a B12-vitamin felszívódási zavarát, epesó-hiányt, valamint a zsírban oldódó vitaminok és a hosszú láncú zsírok emésztésének és felszívódásának romlását eredményezi. Ezenkívül a nem felszívódó epesavak detergens hatással vannak a vastagbél hámjára, szekréciós hasmenést eredményezve. 2

A májszabályozó funkció magában foglalja (1) az aminosavak átalakítását a fiziológiás plazmaszint fenntartása érdekében, (2) a glükoneogenezist a glükózfüggő szövetek megfelelő szérumszintjének fenntartása érdekében, és (3) számos plazmahormon szabályozását (78-3. Táblázat). az inzulin és a glükagon szekréciója a portális keringésbe a májnak sokkal magasabb koncentrációban teszi ki ezeket a hormonokat, mint a perifériás szövetek. Ez a kapcsolat felerősíti a máj befolyását a szénhidrát-anyagcserére. A kiválasztott inzulin hozzávetőlegesen 50% -át a máj első passzban bontja le, nagy glükagon első passzív felvétel mellett is. Mindkét hormonról ismert, hogy hepatotropikus hatásúak, és fontosnak tartják őket a hepatociták differenciálódása és regenerálása szempontjából. Az inzulin hepatocitákra kifejtett trofikus hatása a kritikus betegeknél az inzulinpótlás felé vezető jelenlegi lépés további előnye lehet. 65, 66

A májműködés utolsó kategóriája a glikogén, a trigliceridek, a folsav, a B12-vitamin, valamint az A- és D-vitamin tárolását foglalja magában. A májglikogén-raktárak biztosítják a glükóz legközvetlenebb forrását a szérumszint glikogenolízissel történő fenntartásához. A felesleges tárolóanyag visszatartásával járó kóros állapotok ismeretesek a gyermekorvosok számára, és magukban foglalják a glikogenózisokat és a mukopoliszacharidózisokat. A D3-vitamin (kolekalciferol) szintézise a bőrben következik be, majd a D3 felhalmozódik a májban. A májban előforduló 25-helyzetű hidroxilezés nagy mennyiségű keringő 25- (OH) D3-at eredményez, amely az aktív 1, 25- (di OH) D3 prekurzor. Az étrendi D-vitamin hiányos tárolása és felszívódása, valamint a 25-hidroxilezés krónikus májelégtelenségben jelen lehet.