Epesavak és anyagcsere-szabályozás

Az epesav megkötésének mechanizmusai és klinikai válaszai

Bart Staels, PHD 1 és
Vivian A. Fonseca, MD 2

1 Institut Pasteur de Lille, INSERM U545, Universiteé Lille Nord de France, Lille, Franciaország;
2 Endokrinológia, cukorbetegség és anyagcsere szekció, Tulane University Health Science Center, New Orleans, Louisiana.

Levelező szerző: Bart Staels, bart.staelspasteur-lille.fr .

Az epesav megkötésének mechanizmusai és klinikai válaszai

Az epesavakról régóta ismert, hogy megkönnyítik a lipidek emésztését és felszívódását a vékonybélben, valamint szabályozzák a koleszterin homeosztázisát (1,2). Az elmúlt évtizedben azonban világossá vált, hogy az epesavak nem egyszerűen emésztőrendszeri tisztítószerek és a koleszterin katabolizmusának elsődleges útja. Az epesavak ma már elismert hormonok, amelyek részt vesznek a különféle anyagcsere-folyamatok szabályozásában (3). A különböző jelátviteli utak aktiválásával az epesavak nemcsak saját szintézisüket és enterohepatikus keringésüket, hanem triglicerideket, koleszterint, glükózt és energia homeosztázist is szabályozzák (2).

Az epesav enterohepatikus keringésének manipulálása epesav megkötésével nem szisztémásan felszívódó gyantákkal modulálhatja az epesavak által szabályozott folyamatokat. Míg az epesav megkötőket (BAS) több mint 40 éve használják a diszlipidémia kezelésében (1), újabb adatok jelentek meg, amelyek kibővítették szerepüket a dysglykaemia kezelésében 2-es típusú cukorbetegségben (4–9). Az ilyen hatásra utaló kezdeti adatok a diszlipidémia klinikai vizsgálatának post hoc elemzéséből származtak, amely megállapította, hogy a BAS-ek csökkentik a glükózszintet, különösen más lipidcsökkentő gyógyszerekkel összehasonlítva (4). Ezt a koncepciót utólag számos tanulmány bebizonyította, hogy a BAS-ek, például a koleszevelam, alacsonyabb a glükózszint (5–8).

Ez az áttekintés a legfrissebb adatokat vizsgálja a glükóz metabolizmusának epesavak általi szabályozásában részt vevő lehetséges mechanizmusok és az enterohepatikus keringés zavarának a cukorbetegségre gyakorolt lehetséges hatásainak feltárására. Összefoglaljuk továbbá a rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatokat, amelyek alátámasztották a colesevelam hatósági jóváhagyását a 2-es típusú cukorbetegség hiperglikémiájának kezelésére.

A BILSAVAK HAGYOMÁNYOS SZEREPE: EMÉSZÉS, VIZSGÁLAT ÉS SZABÁLYOZÁS

Az epesavak hatékony „emésztési felületaktív anyagok”, amelyek elősegítik a lipidek (beleértve a zsírban oldódó vitaminokat) felszívódását, emulgeálószerként működnek (1,2).

Az epesavak képviselik a koleszterin katabolizmus elsődleges útját, és a napi koleszterinforgalom ~ 50% -át teszik ki (1). Az epesavak szintézise kizárólag a májban történik a hepatocita enzimatikus reakcióinak sorozatában, amelyek a hidrofób koleszterint vízoldékonyabb amfifás vegyületekké alakítják (2). Az epesavak termelődése elsősorban a perivenous hepatocytákban lokalizálódik, vagyis a központi májvénát körülvevő sejtekben (10).

Az epesav szintetikus utak közvetlen termékeit primer epesavaknak nevezzük. A kolinsav és a kenodeoxikolsav az emberben képződő elsődleges epesav. A bélbaktérium-flóra primer epesavakra gyakorolt hatása másodlagos epesav-fajok képződését eredményezi: dezoxikolsav és litokolsav, amelyek kolinsavból származnak, illetve chenodeoxicholsavból (2).

Az elsődleges epesavak képződéséhez vezető lépések magukban foglalják a koleszterin hidroxilezését, amelyet a citokróm P450 koleszterin 7α-hidroxiláz (CYP7A1) enzim katalizál, az epesav bioszintézis úgynevezett klasszikus vagy semleges útvonalának első és sebességkorlátozó lépése (1)., 2,11,12). A CYP7A1 aktivitása összetett szabályozási módoknak van alávetve. A koleszterin epesavvá történő átalakulását elsősorban ez az út határozza meg (2).

Az epesav szintézis „alternatív” vagy „savas” úton is megvalósulhat, amelyet a CYP27A1 enzim irányít, és az oxiszterolokat epesavakká alakítja (1,2). A CYP7A1-től eltérően a CYP27A1-et nem szabályozzák az epesavak (2). Becslések szerint az epesav szintézisnek csak 6% -a ezen az úton halad (13), de az adatok arra is utalnak, hogy bizonyos körülmények között, például a magzat fejlődésében (14) és a krónikus májbetegségben (13) ez az út jelentősebben hozzájárulhat a epesav szintézis. Az epesav intermedierek ezt követő átalakulását a klasszikus vagy alternatív útvonalakból kolinsavvá vagy chenodeoxycholsavvá a CYP8B1 szabályozza; Ezen intermedierek kölcsönhatása ezzel az enzimmel meghatározza a kolinsav mennyiségét a képződött chenodeoxycholic savhoz viszonyítva. A CYP8B1 útján történő hidroxilezés a hidrofilebb kolinsav molekula képződését eredményezi. Így a kolinsav/chenodeoxycholsav arány határozza meg az epesav-medence teljes hidrofobicitását (és biológiai tulajdonságait) (2).

Az epehólyag-lumenbe történő szekréciójuk előtt, az epehólyagban foszfolipidekkel és koleszterinnel kevert micellákként történő tárolás céljából az elsődleges epesavakat taurinnal vagy glicinnel konjugálják, tovább fokozva azok hidrofilitását (2). Étkezés elfogyasztása esetén az epehólyag összehúzódása micelláris epesavakat bocsát ki a bél lumenjébe az emésztés elősegítése érdekében. Az enterohepatikus keringés lehetővé teszi az epesavak 95% -ának újbóli felszívódását a distalis ileumból és a portális keringésen keresztül a májba történő visszaszállítását. Érdekes módon a perivenous hepatocyták, amelyek felelősek az epesavak termeléséért, nem vesznek részt az epesavak újrafelvételében; az epesavakat elsősorban a portális triászokat körülvevő pericentrális hepatociták veszik fel és szállítják, ahol a portális vér bejut a máj acinusába (15). Az epesavak termelődésének és a máj újbóli bejutásának a zónák közötti különbségei viszonylag feltáratlanok; így ezen megfigyelések (pato) élettani relevanciája egyelőre ismeretlen (2). Az epesavaknak csak ~ 5% -a nem szívódik fel újra, és a székletben eliminálódik. Ezt a kis mennyiségű veszteséget pótolják a májban az epesavak de novo szintézise (1,2).

FXR: TÖVEGSAVMETABOLIZMUS/HOMEOSZTÁZISZ

Lipid anyagcsere

Míg az epesav-anyagcsere epesavmegkötéssel történő manipulációját az 1960-as évek óta elismerték a szisztémás lipidkoncentrációk szabályozásának eszközeként, az epesavakat és a lipidanyagcserét összekötő molekuláris mechanizmusokat csak az elmúlt évtizedben kezdték feltárni. A BAS-ok, valamint az ilealis reszekció, amelyek megszakítják az epesavak enterohepatikus keringését, csökkentik a plazma teljes és az LDL-koleszterin szintjét, miközben növelik a HDL-koleszterin, az apolipoprotein (apo) -AI és a trigliceridek szintjét (18–21).

Az epesavak májba történő visszatérésének megszakításának közvetlen következményeként a CYP7A1 expresszió visszaszorul, és serkentik a koleszterin epesavvá történő átalakulását. A máj koleszterinszintjének kimerülése az epesav szintézis felé történő fokozott eltérítés következtében fokozott máj LDL receptor expresszióhoz vezet, hogy a koleszterin a szisztémás keringésből származzon (18). Ez az LDL-receptor expresszióra gyakorolt közvetett hatás okozza a BAS-ok vagy az ileális reszekció által termelt teljes és LDL-koleszterin csökkenését. Az epesavak enterohepatikus keringésének megszakadásával megfigyelt HDL-koleszterin- és trigliceridszint-növekedés azonban nem magyarázható az LDL-receptor expressziójának változásával. Az állatkísérletekből kiderült, hogy az FXR független szabályozó szerepet játszik mind a HDL koleszterin, mind a triglicerid metabolizmusban. A HDL-koleszterin tekintetében az FXR elnyomja az apoAI expressziót (22), és szerepet játszik a HDL részecskék átalakításában a foszfolipid transzfer fehérje indukciója révén (23). Az FXR-aktiváció növeli a trigliceridek clearance-ét azáltal, hogy befolyásolja a lipoprotein lipáz (LPL) aktivitását az apoC-II expresszió (24) és az apoC-III (25) visszaszorításával, valamint a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-α expresszió indukálásával (2). 1).

Összefoglaló az FXR lipid anyagcserére gyakorolt hatásáról. Az epesavak általi FXR-aktiváció egerekben a szterin szabályozó elem-kötő protein-1c (SREBP1c) és emberben a peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor-α (PPARα) expresszióját indukálja, ami mindkettő modulálni fogja a triglicerid (TG) termelést. Az apoC-II, a VLDL receptor és a syndecan 1 gén expressziójának növekedése, az apoC-III visszaszorításával együtt azonban növeli az LPL aktivitást és ezért a triglicerid clearance-t. Az FXR elnyomja az apoAI expressziót és ezért a HDL szinteket, de fokozza a HDL részecskék átalakítását foszfolipid transzfer fehérje (PLTP) és esetleg koleszteril észter transzfer fehérje (CETP) expressziójának indukciójával. Claudel et al. Engedélyével használják. (10).

Glükóz anyagcsere

Az első klinikai jelzés, miszerint az epesavkészlet manipulációja szerepet játszik a glükóz homeosztázisban, egy Garg és Grundy által végzett kis tanulmányban tett megfigyelésekből származott (4). Ebben a vizsgálatban a 8 g hatékonyságát kétévente a kolesztiramin vagy a placebo értékét crossover módon értékelték 12 hét alatt 21 betegnél, akik 2 típusú cukorbetegségben inzulinnal vagy gliburiddal stabilizáltak, az alap LDL-koleszterin> 3 mmol/l (> 130 mg/dl) és trigliceridek mellett Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Epesav szekvestráns terápia: a kardiovaszkuláris kimenetel és a plakk regressziós klinikai vizsgálatok összefoglalása

Klinikai vizsgálatok, amelyek a BAS-ok glükózcsökkentő hatásait mutatják 2-es típusú cukorbetegségben