Étrendkorlátozás és öregedés, 2009

Összegzés

Az étrendi korlátozás (DR) egy robusztus, nem farmakológiai beavatkozás, amelyről ismert, hogy számos fajnál növeli az aktív és egészséges élettartamot. Annak ellenére, hogy a protokollokban és a DR-ben a különböző fajokban végzett műveletek sokféleképpen változnak, konzervált kapcsolatok alakulnak ki több faj között. 2009-ben a DR területe érett volt, több faj fontos mechanisztikai betekintésével. A rapamicinnel kezelt egerek élettartamának meghosszabbításáról szóló jelentés azt sugallta, hogy a TOR út, amely a gerinctelen állatokban a DR konzervált közvetítője, szintén kritikus lehet az emlősök DR hatásainak szempontjából. 2009-ben izgalmas felfedezéseket tapasztaltak a DR-vel kapcsolatban különböző organizmusokban, beleértve az élesztőt, a férgeket, a legyeket, az egereket, a majmokat és az embereket. Ezek a tanulmányok kiegészítik egymást, és együttesen célja az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek elhalasztásának ígérete a DR védőhatásainak mögöttes mechanizmusainak feltárásával. Itt összefoglalunk néhány 2009-ben megjelent jelentést, amelyek véleményünk szerint új irányokat és jobb megértést nyújtanak az étrendi korlátozásokról.

Bevezetés

Az étrendi korlátozás (DR) az alultápláltság előidézése nélkül a meghatározott vagy teljes tápanyag-bevitel csökkentése. Az étrendi korlátozás ebben a tág értelemben magában foglalja a kalóriakorlátozást (CR), amelyben a teljes táplálékbevitel csökken, valamint olyan tanulmányokat, amelyek magukban foglalják az étrend főbb összetevőinek (fehérje, lipid vagy szénhidrát) korlátozását vagy az ételbevitel időbeli változását (szakaszos éhgyomorra). Az elmúlt néhány évben felgyorsult annak megértése, hogy a DR hogyan lassítja az öregedést és az életkorral összefüggő betegségeket. Ez nagyrészt annak az erőteljes genetikai eszköznek tulajdonítható, amely egyszerű és rövid életű modell organizmusokban elérhető, mint például Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisae), Caenorhabditis elegans (C. elegans) és Drosophila melanogaster (D. melanogaster). a DR védőhatásainak alapvető mechanizmusai. Ezek a vizsgálatok megalapozzák az emlősök konzervált alapmechanizmusainak vizsgálatát. Az emlősrendszerekkel kapcsolatos átfogó tanulmányok közelebb visznek ahhoz a célhoz, hogy képesek legyünk felhasználni a DR megértését az öregedés és az életkorral kapcsolatos betegségek elhalasztására az emberekben.

Az egyes tápanyagok hozzájárulása

A gyakorlatban a CR könnyebben megvalósítható, mint a DR. Megfigyelték azonban, hogy bizonyos fajokban az egyes komponensek, például a fehérje vagy az aminosavak korlátozása elegendő az élettartam meghosszabbításához (Chippindale et al., 1993; Orentreich et al., 1993; Kapahi et al., 2004; Mair et al., 2005; Miller és mtsai, 2005; Min és Tatar, 2006). A terület néhány fontos kihívása többek között az egyes tápanyagok öregedésben és fiziológiában betöltött szerepének vizsgálata, valamint annak vizsgálata, hogy ezek a hatások konzerválódnak-e fajonként.

Grandison és mtsai. (2009) az inzulinjelzés szerepét is megvizsgálta a DR és az aminosavak élettartamra gyakorolt hatásainak közvetítésében D. melanogaster-ben. A szerzők arról számoltak be, hogy az inzulinreceptor domináns negatív formáját túlzottan expresszáló legyek élettartama meghosszabbodott a DR esetében. Az élettartam meghosszabbításának azonban jelentősen nagyobb százalékát figyelték meg olyan étrendekkel történő kezelés esetén, amelyeknél a DR étrend élesztő koncentrációjának duplája vagy az esszenciális aminosavak hozzáadódtak. Ezek a kísérletek azt sugallják, hogy a legyek inzulinszignál útja mind a DR-től függetlenül, mind a fehérjétől függően fejtheti ki hatását az élettartamra.

Az mRNS transzláció szabályozásának szerepe

Miután felfedezték, hogy a TOR közvetíti a táplálékkorlátozás hatásait a legyekben (Kapahi et al., 2004) és az élesztőben (Kaeberlein és mtsai, 2005), az elmúlt évben számos felfedezés aláhúzza a TOR jelentőségét a az öregedés és az étrend korlátozása terén. Az öregedési területen kulcsfontosságú kihívás annak a downstream effektornak a vizsgálata, amely által a TOR-út befolyásolja az élettartamot.

Az mRNS transzláció szerepét az élettartam meghosszabbításának DR közvetítésében élesztőben is megvizsgálták. A 60S riboszomális alegységszint csökkentése lassítja az öregedést a S. cerevisiae-ben, átfedésben a DR (glükózkorlátozás) és a TOR hatásával (Steffen et al., 2008). Megállapították, hogy a GCN4 transzlációval felülszabályozott mind a DR, mind pedig a 60S alegységek csökkenése után, és részben közvetítette az élettartam meghosszabbítását ilyen körülmények között (Steffen és mtsai, 2008). Ezek a tanulmányok együttesen azt sugallják, hogy az mRNS transzlációjának differenciális szabályozása fontos szerepet játszhat a DR élettartamának meghosszabbításában. Az emlős modellekkel kapcsolatos jövőbeni munka segít megvizsgálni, hogy ez konzerválódott-e az egyes fajok között.

Kapcsolat a DR és a TOR között a C. elegans-ban

Az autofágia egy erősen szabályozott sejtes éhezési válasz, amely a különböző citoplazmatikus komponensek lebomlásához vezet az alapvető tápanyagszint és életképesség fenntartása érdekében (Cecconi és Levine, 2008). Kimutatták, hogy a TOR gátlása fokozza az autofágia kialakulását több fajban (Diaz-Troya et al., 2008). Az autofágia szerepét az élettartam meghosszabbításának DR-ben történő közvetítésében és a TOR gátlásakor a közelmúltban C. elegans-ban (Hansen és mtsai., 2008) vizsgálták eat-2 mutánsok alkalmazásával, amelyeknek garatpumpa-hibái vannak, és ezáltal csökkent a táplálék-bevitel (Lakowski & Hekimi (1998)]. Mind a DR, mind a TOR gátlása felfedezték az autofágia fokozását. A C. elegans esetében a DR alatt megnövekedett autofágia szükséges a PHA-4 FOXA transzkripciós faktorhoz (Hansen et al., 2008). Korábban DR (Panowski et al., 2007) és S6K mutánsok (Sheaffer et al., 2008) kimutatták, hogy a PHA-4-re szükség van az élettartam meghosszabbításához. Az új tanulmány RNAi segítségével bizonyította, hogy az autofágia szükséges az eat-2 mutánsoknál tapasztalható maximális élettartam-meghosszabbításhoz vagy a TOR gátlásán keresztül is (Hansen és mtsai, 2008). Ezek a kísérletek együtt azt jelentik, hogy az autofágia fokozódik, és szükséges ahhoz, hogy a DR élettartama meghosszabbodjon.

A konzervált ubiquitációs út szerepe a DR-ben

A DR különféle formái meghosszabbítják az élettartamot különböző mechanizmusokkal?

A TOR útja és az élettartam meghosszabbítása rágcsálóknál

Az elmúlt két évtized öregedési kutatásának egyik legfontosabb megfigyelése az, hogy az élettartamot módosító genetikai útvonalak egy része több organizmusban, így élesztőben, férgekben, legyekben és rágcsálókban is ezt teszi. Ez valódi reményt ad a gerinctelen kutatások eredményeinek emberre való átültetésének lehetőségére. A rágcsálókon végzett kutatások lehetővé teszik az életkorral összefüggő patológiák ezen beavatkozásokkal történő változásainak alaposabb vizsgálatát, modellt nyújtva az emlősök korral összefüggő betegségeit moduláló genetikai útvonalak boncolásához. Amint azt korábban leírtuk, gerinctelenek számos tanulmánya bebizonyította, hogy a TOR jelátviteli útvonalon található gének fontos szerepet játszhatnak a DR élesztő, férgek és legyek hatásainak közvetítésében. Bár még várat magára, hogy a TOR-út közvetíti-e a DR hatását az emlős fajokban, néhány újabb jelentés azt sugallja, hogy valóban részt vehet az emlősök öregedésének és az életkorral összefüggő patológiájának lassításában.