GENOTÍPUS-FENOTÍPUS SZÖVETSÉGEK: TÁPLÁLKOZÁS ÉS ELHÍZÁS MÓDOSÍTÁSA

Absztrakt

BEVEZETÉS

A genomi forradalom ígéretei számos más tudományterületet vonzottak erre a területre, beleértve a táplálkozástudományokat is. A genomika erejének kihasználása a betegségek étrendi megelőzésében óriási és lehetetlen figyelmen kívül hagyni, és ezt az új megközelítést tekintik a táplálkozási kutatás jövőjének (1–6).

A táplálkozással kapcsolatos kutatások fő gyakorlati fordítása a közegészségügybe az optimális étrendi ajánlások meghatározásából áll, amelyek célja a betegségek megelőzése és az egészség elősegítése mindenki számára és az emberi élet minden szakaszában. Erre a célra az Egyesült Államokban több mint 90 éven keresztül számos táplálkozási irányelvet hajtottak végre az általános lakosság és a speciális betegségekre (pl. Szív- és érrendszeri megbetegedések (CVD), rák, magas vérnyomás és cukorbetegség) magas kockázatának javítása érdekében. . A korábbi és a jelenlegi táplálkozási irányelvek azonban nem tudták megfelelően kezelni és integrálni a drámai különbségeket az egyén élettani reakciójában a tápanyagbevitel változásaira. Ezek a válaszkülönbségek nagymértékben befolyásolhatják ezen ajánlások hatékonyságát egyéni szinten.

Az étrendi reakció inter-egyéni különbségeiért felelős mechanizmusok nagyon összetettek és rosszul értettek. Évtizedek óta javasolják a tápanyagokra adott válaszokban mutatkozó különbségeket elősegítő genetikai tényezők szerepét (7), amelyeket sikeresen bizonyítottak az anyagcsere ritka, veleszületett hibái esetén. Újabban a kutatók átfogóan kezdték vizsgálni ezeket a tápanyag-gén kölcsönhatásokat molekuláris szinten az általános populációt érintő metabolikus változások szempontjából (4). A jelenlegi hipotézis szerint ezek a betegségek a gének és a környezeti tényezők közötti kölcsönhatások miatt váltanak ki (8). Ezek az interakciók dinamikusak, a fogantatástól kezdődően és felnőttkorban is folytatódnak (9, 10). Ezenkívül a „környezet” fogalma összetett és tág, és gyakran összefüggésbe hozható a dohányzással, a kábítószer-fogyasztással, a szennyező anyagoknak való kitettséggel, az oktatással és a társadalmi-gazdasági állapottal (11). Az étkezés azonban az a környezeti tényező, amelynek mindannyian szükségszerűen és tartósan ki vagyunk téve a fogantatástól a halálig, és ez a fajok fejlődésének fő mozgatórugója volt. Ezért a táplálkozási szokások lehetnek a legfontosabb környezeti tényezők, amelyek modulálják a génexpressziót az ember életében, de természetesen nem az egyetlen.

A gén-diéta kölcsönhatás fogalma leírja az étrendi komponensnek egy adott fenotípusra (azaz a plazma lipidkoncentrációira, a glükémiára és az elhízásra) gyakorolt hatásának genetikai variáns általi modulálását. Alternatív megoldásként ez a fogalom a genetikai variáns fenotípusos tulajdonságra gyakorolt hatásának étrendi módosítására utal. A genomika erejének kiaknázásának potenciális előnyei a betegségek étrendi megelőzésében nyilvánvalóak, és ez a fogalom már megváltoztatja a táplálkozási kutatások táját (2, 12, 13). Ezenkívül a genomi forradalom számos olyan kiegészítő technológia kifejlesztését ösztönözte, amelyek nagy haszonnal járnak a táplálkozástudomány számára (14). A genomika mellett az olyan technikák, mint a proteomika, a metabolomika és a bioinformatika, már betekintést nyújtanak a gén-tápanyag kölcsönhatásokba sejt-, egyén- és populációs szinten (1, 15, 16). Mindezeket a technikákat kombinálni lehet és kell is, hogy megértsük mind a specifikus tápanyagok, mind a teljes táplálkozási szokások hatását a sejtek, szervek és az egész szervezet metabolikus viselkedésére (17, 18).

Ezt a kihívást bioinformatika segítségével lehet megvalósítani, amely eszközöket biztosítanak a genomika, a transzkriptomika, a proteomika és az metabolomika által biztosított nagy és összetett adathalmazok kezeléséhez, és ezt funkcionális genomikának nevezik, amelyet rendszerbiológiának is nevezünk (19) (5, 13., 18.). A rendszerbiológia fejlődése átalakította a gén-tápanyag kölcsönhatás fogalmát a hagyományos redukcionizmus-megközelítésből, amely szerint a tápanyag hatását egy adott anyagcsere-eseményen tanulmányozzák, globálisá, amelyben az összes szabályozott gén és metabolit jelentős része egyszerre kérdezhető le. (20).

Ezektől a technológiáktól és paradigmáktól vezérelve a táplálkozástudomány magáévá tette a „táplálkozási genomikát” (1–5, 18, 19, 21–24), elősegítve annak fokozott megértését, hogy (a) a táplálkozás hogyan befolyásolja az anyagcsere útját és a homeosztatikus kontrollt, (b) hogyan ez a szabályozás megváltozik az étrenddel összefüggő betegség korai szakaszában, és (c) az egyéni szenzibilizáló genotípusok milyen mértékben járulnak hozzá az ilyen betegséghez.

A táplálkozási genomika már nagy érdeklődést és elvárásokat váltott ki, és egyes kutatók (25) arra figyelmeztetnek, hogy a genomi profilalkotás és a környezeti tényezőkkel, például az étrenddel való kölcsönhatása még nem áll készen a főműsoridőre. Igaz, hogy nem állnak rendelkezésre bizonyítékok, amelyek alátámasztanák az ilyen kimenetelen alapuló egészségügyi eredmények előnyeit, és hogy mielőtt ez a megközelítés érvényessé és klinikailag használhatóvá válna, jól megtervezett epidemiológiai vizsgálatokra és az ajánlott beavatkozások genotípuson alapuló klinikai értékelésére van szükség.

Ez a munka a táplálkozási genomika néhány fejlődését írja le elsősorban a metabolikus szindrómához kapcsolódó változókkal kapcsolatban. Ez a munka semmiképpen sem szándékozik átfogónak lenni, mivel a közelmúltban számos ilyen átdolgozás jelent meg (4, 26–28). Sokkal inkább a bizonyítékok ablakának bemutatására, valamint az előttünk álló kihívásokra kell összpontosítani.

A környezet mint a genetikai változatok hatásának modulátora. Az Apolipoprotein E (APOE) példa

Tekintettel a fenti célra, egészen biztosan kijelenthető, hogy az apolipoprotein E (APOE) gén a komplex génkörnyezeti kölcsönhatások „poszterfiúja”. Az APOE-t az egyik legintenzívebben vizsgált lókusszal tekintették a betegség kockázatának markerként való lehetséges felhasználása szempontjából. Kezdetben a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kockázatára irányult az érdeklődés, de ez az érdeklődés hamarosan drámai módon kiterjedt a neurológiai rendellenességekre (29-34), az oszteoporózisra (35, 36) a rákra (37), a látásra (38), valamint a gyulladásos folyamatokra. és az általános élettartam (39)

A szérumban található APOE a chilomicronokhoz, a nagyon kis sűrűségű liproteinekhez (VLDL) és a nagy sűrűségű lipoproteinekhez (HDL) társul, és több lipoprotein receptor ligandumaként szolgál. A legjobban vizsgált genetikai variáció az APOE-lokuszon a populáció három gyakori alléljából származik, az E4, E3 és E2, a kaukázusi populációk frekvenciája kb. 0,15, 0,77 és 0,08 (40). Populációs vizsgálatok azt mutatják, hogy a plazma koleszterin-, LDL-koleszterin- (LDL-C) és APOB-szintje az E4-et hordozó egyéneknél a legmagasabb, az E3-at hordozó köztes és a legalacsonyabb az E2-allélokkal rendelkezőknél (40). Ezek a tanulmányok azonban arra a lehetőségre is rámutattak, hogy az E4 allélt hordozó alanyoknál megfigyelt magasabb LDL-C szint elsősorban atherogén étrend jelenlétében mutatkozott meg, és felvetette azt a gondolatot, hogy az étrendi telített zsírokra és koleszterinre adott válasz eltérő lehet különböző APOE alléleket hordozó egyedek. Ezt a hipotézist számos alkalommal tesztelték különböző kísérleti körülmények között, és ezeket a megállapításokat alaposan áttekintették (4, 28, 41, 42).

Bár a plazma lipidszintet befolyásoló gén-diéta interakciókban nyilvánvaló étrendi tényezők az étrendi zsírok és koleszterin, más étrendi összetevők jelentős kölcsönhatásokat tártak fel. Ez az alkoholfogyasztás esete. Noha az alkoholfogyasztás magas sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin szintre gyakorolt emelkedő hatása jól megalapozott, az LDL-C-ra gyakorolt hatás még mindig nem egyértelmű. Lehetséges, hogy a jelentett változékonyság a genetikai tényezők és az alkoholfogyasztás közötti kölcsönhatások miatt következik be. Elemzéseink a Framingham-tanulmányban (48) azt mutatták, hogy a hím nem ivókban az LDL-C szint nem volt különbözõ az APOE csoportokban; azonban a férfi ivóknál különbségek voltak az LDL-C-ben, az E2 alanyok mutatták a legalacsonyabb szintet. Ha összehasonlítottuk az LDL-C szintet az APOE alcsoportok között ivási állapot szerint, akkor az E2 férfi ivók LDL-C szintje alacsonyabb volt, mint az E2 nem ivóknál. Ezzel szemben az E4 férfiaknál az LDL-C magasabb volt az ivóknál, mint a nem ivóknál. A nőknél az APOE allélek várható hatása az LDL-C szintre mind az ivók, mind a nem ivók körében megvolt. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a férfiak változékonysága ebben a lokuszban modulálja az alkoholos italok fogyasztásának LDL-C szintre gyakorolt hatását.

A dohányzás az APOE CVD-kockázatra gyakorolt hatásának potenciálisan fontos modulátorának is bizonyult (49). A bizonyítékok alapján elemeztük a Framingham utódok tanulmányának adatait, külön megvizsgálva az APOE-t: a CVD-t moduláló dohányzási interakciók (50). Nőknél nem találtak ilyen interakciókat, de a férfiaknál a dohányzás általános kockázati aránya (HR) 1,95 volt a nemdohányzókhoz képest. Az E3E3 referenciacsoportként történő használata nemdohányzóknál az E2 hordozók (1,04) és az E4 hordozók (1,04) HR-je nem mutatott jelentős kockázatnövekedést. A dohányosoknál a HR-k 1,96 volt az E3E3 férfiaknál, 3,46 az E2-ben és 3,81 az E4-ben, szignifikáns kölcsönhatással a napi cigarettafogyasztás és az APOE genotípus között. Összességében az adatok jelentős kölcsönhatásokra utalnak az APOE gén és a viselkedési tényezők között; az a tény azonban, hogy ezek közül a tényezők közül több is kölcsönhatásba léphet, és ezek eltérően oszlanak meg a populációk között, azt eredményezheti, hogy az egyik tényező (azaz az alkoholfogyasztás, a dohányzás) egyes populációkban nagyobb súlyú, másokban kevésbé. Összességében ezek az adatok kiemelik ezen interakciók összetettségét, valamint az alkohol lipid-anyagcserére gyakorolt hatásának és a dohányzás nemi és kontextusfüggését a CVD-kockázatban.

Az elhízás, mint a genetikai változatok hatásának moduláló fenotípusa

Ezen túlmenően az APOE lokusz modellként is használható az elhízás genotípus-fenotípus asszociációkra gyakorolt hatásának bemutatására. Megvizsgáltuk az elhízás és az APOE genotípus közötti kölcsönhatást az éhomi inzulin- és glükózszint meghatározásában a Framingham utódok vizsgálatának mintegy 3000 résztvevőjénél (56). Férfiaknál statisztikailag szignifikáns kölcsönhatást figyeltünk meg az elhízás és az APOE genotípus között az inzulin és a glükóz szintjén. Az APOE4 genotípusú elhízott férfiaknál magasabb volt az inzulin- és glükózszint, mint az elhízott férfiaknál a többi genotípus csoportban. Nem figyeltek meg összefüggést a genotípus és az inzulin vagy a glükóz között elhízott férfiaknál. Nőknél az APOE genotípus és az elhízás közötti interakció hatása az éhomi inzulinra és a glükózra nem volt statisztikailag szignifikáns. Ezért az elhízás modulálja az APOE genotípus és az éhomi inzulin- és glükózszint közötti kapcsolatot a férfiaknál. Bár a súlykontroll minden embernél fontos, az APOE4 férfiaknál különösen fontos lehet a potenciálisan megnövekedett éhomi inzulin- és glükózszint módosítása.

Az APOE mellett más jelölt gének genetikai változatai hasonló moduláló hatásokat jelentettek a BMI vagy az elhízás által (54). Az egyik az endotelin-1 (EDN1) Lys198Asn polimorfizmus és vérnyomás. Számos kaukázusi és japán tanulmány kimutatta, hogy az elhízás növeli az 198 Asn allél vérnyomásra és magas vérnyomásra gyakorolt hatását (57-60). Számos kutató (60-65) számolt be arról, hogy az elhízásnak az LPL gén fenotípusos expressziójában jelentős és megismételt szerepe van. Mindezek a tanulmányok következetesen bizonyítékokkal szolgáltak arra vonatkozóan, hogy az LPL polimorfizmusok plazma lipidekre gyakorolt hatását erősen modulálja az elhízás, a BMI vagy az adipozitás. Röviden, az LPL polimorfizmusok csak atherogén profilhoz kapcsolódnak, csak fokozott zsírszint vagy BMI mellett.

A bizonyíték nem csak az APOE-re, az EDN1-re és az LPL-re vonatkozik, és újabban számos más lókusz, köztük az adiponektin (66), az angiotenzin I-konvertáló enzim (67), az Apolipoprotein A5 (68), a koleszteril-észter-transzfer fehérje (69), kapcsolódási jel az 1. kromoszómán (70), a Selectin-E (71), a G-fehérje béta-3 (72-74), az interleukin-6 (75), a máj lipázán (76) és a peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptoron (77) ) hasonló kölcsönhatásokat mutatnak, és az eredményeket az 1. táblázat foglalja össze. Egy közös téma figyelhető meg, hogy azok az SNP-k, amelyekhez fokozott kockázati fenotípus társult, elsősorban az elhízás összefüggésében teszik ezt. Ezzel szemben a védőnek tekintett allélok elhízás esetén elveszíthetik védettségüket.

Asztal 1

Legutóbbi bizonyítékok a BMI moduláló hatásáról a CVD kockázatával vagy a metabolikus szindrómával kapcsolatos genotípus-fenotípus asszociációkra