Gentamicin Ototoxicitás

Timothy C. Hain, MD • Az oldal utolsó módosítása: 2020. július 26

További felelősség kizárása: Ez az anyag nem törvényes használatra készült, ideértve a tárgyalási tanúvallomást is.

A gentamicin a kétoldali vestibularis veszteség leggyakoribb egyetlen azonosítható oka, amellyel a gyakorlatunk során találkozunk (chicagói szédülés és hallás). Az esetek többsége "idiopátiás" - vagyis nem azonosítható forrás. frissítve: 2014.

A gentamicin egy általánosan alkalmazott antibiotikus gyógyszer. A gentamicin toxicitás a bilaterális vestibulopathia leggyakoribb egyetlen oka. Saját gyakorlatunk szerint a gentamicin az összes kétoldalú eset körülbelül 1/3-át okozza. Az irodalom azt sugallja, hogy a gentamicin okozza az esetek 15-50% -át. A másik oldalról nézve a gentamicint vagy más hasonló (aminoglikozid) antibiotikumot kapó 1976 beteg áttekintése azt mutatta, hogy körülbelül 3% -uknál kialakult valamilyen vestibularis sérülés (Kahlmeter és Dahlager, 1982).

A kereskedelmi forgalomban alkalmazott gentamicin számos vegyület - a főbb vegyületek (C1, C2, C1a) és néhány kisebb vegyület - komplexe. A C2 vegyület rendelkezik a legerősebb ototoxikus hatással, míg a C1a vegyület inkább vestibulotoxikus, mint ototoxikus (Kobayashi et al, 2008).

Az itt részletesebben tárgyalt bilaterális vestibulopathia akkor fordul elő, amikor mindkét belső fül egyensúlyi részei megsérülnek. A tünetek általában egyensúlyhiányt és vizuális tüneteket tartalmaznak. Az egyensúlyhiány rosszabb sötétben, vagy olyan helyzetekben, amikor a lábazat bizonytalan. A szédülés forgatása szokatlan.

1. ábra: Ha egy személynek kétoldalú vestibularis károsodása van, például a gentamicin-toxicitás következménye lehet, oszcillopiát tapasztalhat. Amikor a fej mozog, a tárgyak elmosódnak. Vezetéskor az ember nem tudja tisztán látni a jeleket a rögös úton.

Az "oszcillopsiának" nevezett vizuális tünetek csak a fej mozgásakor jelentkeznek. Az oszcillopiát bemutató film az egyik oktatási DVD-nkről ide kattintva tekinthető meg. Oscillopsia gyakran jár gyaloglás közben (Freyss és mtsai, 1988). A fej gyors mozgása átmeneti vizuális elmosódással jár. Ez nehézségeket okozhat, ha vezetés közben látja a jeleket, vagy járás közben felismeri a nép arcát.

2. ábra: A gentamicinnek kitett személy tipikus audiogramja. A hallás 4000 Hz-en keresztül általában normális, majd magasabb frekvenciákon esik le. Azok a személyek, akiknek a gentamicin jelentős vestibularis károsodást okoz, nem vesznek észre semmilyen változást a hallásukban.

A gentamicin az aminoglikozidoknak nevezett antibiotikumcsalád tagja. Valamennyi aminoglikozid ototoxikus. Ide tartozik a kanamicin, tobramicin, sztreptomicin, neomicin, hogy csak néhányat említsünk. Tehát számos más aminoglikozid ototoxin létezik, de a legtöbb nagyobb mértékben befolyásolja a hallást, mint az egyensúly. (Ne feledje, hogy a gentamicint ugyanazon aminoglikozid-családba tartozó legtöbb gyógyszerrel ellentétben, amely "mycin" -nel végződik, terminális "ikinnel" írják, a többi aminoglikoziddal, például a sztreptomicinnel való írásmódbeli különbség tükrözi ennek az antibiotikumnak a különböző származási fajait (Begg és Barclay, 1995).

Jelentős hallási ototoxicitás állítólag a gentamicin intravénás vagy peritoneális dialízis során történő beadásának körülbelül 5-10% -ában fordul elő. Az emberek hallását azonban általában csak magas frekvenciák (pl. 8 és 12 000 Hz) befolyásolják, vagy egyáltalán nem. Így a "jelentős" nem feltétlenül vonja maga után az "értelmeset". Ez eltér a legtöbb állat helyzetétől, ahol a hallás és a vestibularis funkció egyaránt szenved (Chen és mtsai, 2002). Az új kutatások azt sugallják, hogy a gentamicinnel kezelt személyek boncolásakor gyakran befolyásolják a hallási struktúrákat. Ez azt jelentheti, hogy a hallásra gyakorolt hatás észrevétlen (Kusunoki, Cureoglu et al. 2004)

Ennél is fontosabb, hogy a vestibularis rendszer károsodhat gentamicinnel. A gentamicin beadása esetén a vestibulotoxicitás pontos előfordulási gyakorisága jelenleg körülbelül 3% (Kahlmetera és Dahlager, 1982), de szorosan ellenőrzött körülmények között csak 0,15% -os incidenciáról számoltak be (Nicolau és mtsai, 2003). Ez a statisztika azonban megkérdőjelezhető, mivel nemcsak nagyon kevés prospektív vizsgálatot végeztek a vestibularis működésről, hanem a vestibularis károsodás kimutatását is nehéz kimutatni. Valószínűnek tűnik, hogy jelentős vestibularis károsodás nem fordul elő olyan gyakran, mint a fentebb említett finom halláskárosodás (5-10%). A szerző "ball-park" becslése szerint a gentamicin mind a 2 hetes kezelésének körülbelül 1% -a jelentős vestibularis toxicitást eredményez.

Kóros vizsgálatokban súlyos aminoglikozid toxicitás társul a belső fül szőrsejtjeinek halálával (Plogar és mtsai, 2001). Azok az adagok, amelyek nem elegendők a hajsejtek elpusztításához, károsíthatják mozgásérzékeny szőrzetüket (sterocilia), így legalább néhány hónapig képtelenek reagálni a mozgásra (Oei, Segenhout et al. 2004). Emberekben a kóros és klinikai (pl. VEMP) adatok arra utalnak, hogy az otolitikus hajsejtek kevésbé érzékenyek, mint a csatorna szőrsejtjei a gentamicinre. Rágcsálóknál azonban úgy tűnik, hogy az otolitokat és a csatornákat egyaránt befolyásolja (Oei, Segenhout et al. 2004). A rágcsálók sajátos megállapítása a "óriás otokónia" kialakulása a normál méretű otokónia feloldódása és az óriásként történő átalakítás következtében (Tukumeda et al, 1997). Jelenleg nem világos, hogy ez az embereknél előfordul-e vagy sem. Ha ez megtörténik, akkor a BPPV néhány szokatlan változatával számolhat.

Nagyobb időbeli csontvizsgálatok szükségesek emberekkel! Ha gentamicin ototoxicitása van, kérjük, fontolja meg, ha a belső fülét a temporális csontnyilvántartásba ajánlja, halála esetén.

A hallási ganglion megkímélt (Tsuji et al, 1999), bár vannak másként gondolkodók (Hinojosa et al, 2002; Roehm). Ha a gangliont megkímélik, elképzelhető, hogy a cochleáris implantátumhoz hasonló belső fülprotézist lehet kialakítani ennek az állapotnak a kezelésére.

Az aminoglikozid ototoxicitás mechanizmusa továbbra sem ismert, de úgy tűnik, hogy mind az apoptotikus (programozott sejthalál) útvonalakat, mind a szabad gyökök képződését magában foglalja (áttekintés céljából lásd Forge és Schacht, 2000). Egyes szerzők szerint a toxicitás mechanizmusa a mitokondriális fehérjeszintézis csökkentésével jár (Guan és mtsai, 2000). A mitokondriális működésbe való beavatkozás logikus javaslat, mivel a mitokondriumok sok szempontból hasonlóak a baktériumokhoz, és a mitokondriumokba való beavatkozás várhatóan sejtzavarokat okozhat az ATP termelés csökkenése révén.

A gentamicin ototoxicitásának diagnosztizálása

A diagnózis általában nem nehéz. Szükség van a gentamicinnek való kitettségre, a kétoldalú vestibularis redukció dokumentálására és az ésszerű alternatívák kizárására. Bár szórványosan jelentettek olyan személyekről, akiknek egyszeri szokásos adag után gentamicin-toxicitása alakult ki (pl. Halmagyi és mtsai, 1994; Ahmed és mtsai, 2012), gyakorlatilag ez rendkívül ritka és nagyon valószínűtlen. Valószínűleg megköveteli, hogy a személy mitokondriumában érzékenységi mutáció legyen - ez egyáltalán nem gyakori helyzet.

A jelentős és tartós gentamicin ototoxicitással rendelkező betegek többsége 2 hétig vagy annál hosszabb ideig expozícióval rendelkezik. A bilaterális vestibularis redukció (paresis) dokumentálása tekintetében a rotációs szék tesztet részesítjük előnyben. A kalóriateszt néha a funkció hiányára utalhat, ha valóban jelentős a funkció. A VEMP-k a legtöbb jelentős aminoglikozid ototoxicitás esetén csökkentek vagy hiányoznak. Ez különösen akkor jelent problémát, ha nem végeznek jégkalóriát vagy levegőt használnak. Az aktív fejforgatási tesztek, mint például a "Vortec" vagy "VAT", rosszabbak, mint a forgószék tesztjei.

A hallásvizsgálat, amely magában foglalja mind az audiometriát, mind az OAE-tesztet, általában nem hasznos, kivéve az alternatív diagnózisok kizárását. Hasonlóképpen, a fistula tesztelésnek és az ABR tesztelésnek nincs más szerepe, mint az alternatív diagnózisok kizárása. A posturográfia gyakran hasznos. Néha azok a betegek, akik gentamicinnek vannak kitéve, úgy tesznek, mintha a tényleges helyzetnél nagyobb fogyatékossággal élnének, megkísérelve a jogrendszeren keresztüli kártérítést. Más szavakkal, a malingering lehetséges. Ezt a helyzetet általában egy ügyes és tapasztalt klinikus észlelheti, akinek számos tesztet végeznek akutan és 2+ év után is. .

Figyelembe kell venni az alternatív diagnózisokat az egyéb szenzoros ataxiák (különösen a proprioceptív veszteség, mint a cukorbetegeknél tapasztalható), a cerebelláris ataxiák, az ortosztatikus hipotenzió, a BPPV (ami akutan gyakori a gentamicin-toxicitás esetén - lásd Black és mtsai, 2004), valamint a malingering. (főleg olyan helyzetekben fordul elő, amikor az emberek azt remélik, hogy fizessenek betegnek - lásd itt is).

Miért nem alakul ki minden gentamicinnel kezelt embernél az ototoxicitás?

Amint azt fentebb tárgyaltuk, a gentamicin toxicitása biztosan nem szabály, még a gentamicin egy hónapos kúráira sem. Miért válnak egyesek mérgezővé, mások nem? A következő szövegben a következő tényezőket tárgyaljuk, amelyek befolyásolhatják a toxicitást:

dózis és a veseműködés, különösen a vér gentamicinszintjének "görbe alatti területe".
potencírozó gyógyszerek, például vankomicin
genetikai fogékonyság.
kor

Jelen írásban (2012) úgy tűnik, hogy nincs végleges válasz.

Egyes irodalmak azt sugallják, hogy a gentamicin teljesen kiszámíthatatlan, a furcsa helyzetekben végzett toxicitás retrospektív jelentése alapján, a gentamicin szokásos mennyiségének egyszeri adagjaként. Érdekes megjegyezni, hogy a gentamicin egyszeri dózisainak toxicitásáról beszámoló dokumentumok ugyanabba a csoportba tartoznak Sidney Australia-ban (pl. Halmagyi et al, 1994; Ahmed et al, 2012). A szerzőnek a gentamicin ototoxicitással kapcsolatos nagyon nagy tapasztalata szerint csak egyetlen beteg felel meg az egyszeri dózisprofilnak - a szokásos adag 100-szorosa után. A gentamicint gondosan monitorozó betegek ezreinek prospektív vizsgálata szintén nem nyújt dokumentációt erről a furcsa eredményről (Niclau és mtsai, 1995). Nehéz elképzelni, hogy a gentamicin-toxicitás biológiai vagy fiziológiai mechanizmusa a szokásos adagolási tartományban a gentamicin egyetlen dózisa után jelentkezhet-e normális veseműködésű személynél. Összefoglalva: nem gondoljuk, hogy a gentamicin toxicitása véletlenszerű és kiszámíthatatlan, amint az ausztrálok beszámolnak - talán genetikai különbségek vannak a vizsgált ausztrál populációban, vagy az adagolás eltérhet ettől.

Gentamicin adagja:

A gentamicin-kezelés célja a mikrobaktériumok felszámolása, miközben a legkevesebb mellékállami kárt okozza (ototoxicitás és vesetoxicitás). Úgy tűnik, hogy a mikrobaktériumokat elsősorban a magas csúcskoncentráció pusztítja el, és úgy tűnik, hogy a teljes dózis miatt a fül főleg károsodik. Az elmúlt évtizedben az adagolási stratégiák naponta háromszor, napi egyszeri formátumra fejlődtek.

Naponta egyszer, vagy 48 óránként egyszeri adagolást szinte mindenütt használnak, amikor a betegeket hazaengedik, és a látogató ápolónők aminoglikozid-kezelést kapnak, és ez a kórházi környezetben is a leggyakoribb paradigmává vált. Ez a módszer csökkentheti a toxicitást, valamint a rezisztens baktériumtörzsek megjelenését. Ebben a helyzetben az adagokat vagy az intervallumokat az adagolás után 6-14 órával kihúzott szintek alkalmazásával állítják be. Ezek nem csúcs- és mélypontszintek, hanem inkább középtávú mérések. A szinttől és az időtől függően a Hartford Nomogram (Nicolau és mtsai, 1995) segítségével megfelelő adagolási intervallum választható ki, vagy az adag módosítható. Az ototoxicitás ritka ebben a helyzetben - csak 3/2000 betegnél alakult ki vestibulotoxicitás a Hartford Kórházi vizsgálatban (Nicolau és mtsai, 1995). Ennek ellenére jelentős ototoxicitás lehetséges még az ajánlott adagolás mellett is (Dhanireddy et al, 2005).