Glükokortikoid farmakológia

Bevezetés: A kortizol, a természetes glükokortikoid

A szintetikus glükokortikoidok utánozzák a kortizol, szteroid hormon, amelyet a zona fasciculata, a mellékvesekéreg középső régiója termel. Normál fiziológiai körülmények között a kortizol cirkadián diurnális formában szabadul fel, a legmagasabb szint kora reggel szabadul fel (8 óra körüli csúcspontot ér el), a legalacsonyabb szint éjfél és 4 óra között van (Chrousos, 2015). A kortizol felszabadulását az ACTH hipotalamusz (HPA tengely) felszabadulása szabályozza. Az ACTH emelkedett vérszintje pedig serkenti a kortizol szintézisét a mellékvesében (Chrousos, 2015; Wikipedia: Cortisol).

A kortizol felszabadulása stressz idején is nagymértékben megnő (ezért a kortizolt gyakran „stressz hormonnak” nevezik ). A kortizolnak jelentős metabolikus hatásai vannak, amelyek hasznosak stresszes harc vagy menekülés típusú helyzetekben, például a glükóz és szabad aminosavak (energia-szubsztrátok) megnövekedett vérszintje. Sok más olyan testfunkcióra is hatással van, amelyek stresszhelyzetben nem lényegesek vagy károsak, ezek egyike a gyulladásos válaszok elnyomása. A kortizolszerű glükokortikoidok immunrendszerre gyakorolt erőteljes szuppresszív hatását gyakran használják ki az immunrendszer túlzott aktivitása következtében fellépő számos gyulladásos rendellenesség kezelésében, az asztmától az ulceratív colitisig (Chrousos, 2015).

Definíciók

A cselekvés mechanizmusa:

A glükokortikoidok hatásaik többségét a génexpresszió megváltoztatásával fejtik ki (1. ábra).

Jelátvitel:

Gyulladáscsökkentő hatások és mechanizmusok

A glükokortikoidok csökkentik a gyulladást a génátültetés gátlásának és szabályozásának kombinációjával, beleértve:

Az érrendszeren keresztül a gyulladás helyeire történő neutrofil migráció jelentősen csökken. Ez a hatás a sejtek csontvelőből történő fokozott felszabadulásával és a neutrofil apoptózis csökkentésével kombinálva, a WBC számának növekedését okozza (Chatham, 2014).

A1 MELLÉKLET (Lipocortin-1) - Glükokortikoid jelző peptid

160 szerkezetileg rokon fehérje, amelyeknek közös tulajdonsága, hogy kalciumfüggő módon kötődnek (vagy „csatolódnak”) a foszfolipid membránokhoz. Családként különféle biológiai funkciókat látnak el, a citoplazmatikus fehérjék lehorgonyzásától a sejtmembránig, segítve a vezikuláris kereskedelmet, a koagulációban, gyulladásban és apoptózisban érintett események befolyásolásáig (Lim & Pervaiz, 2007; Wikipedia: Annexin).

Metabolikus hatások és mechanizmusok

Szénhidrát és fehérje anyagcsere

A kortizol stressz idején szabadul fel, hogy energiával szubsztrátként juttassa a glükózt a stresszes állapotban lévő szervekhez. A kortizol felszabadulást fokozó stressz válaszok közé tartozik az erőteljes testmozgás, a pszichés stressz vagy a félelem, az akut trauma, a műtét, a fájdalom, a súlyos fertőzés és a hipoglikémia. A kortizolnak a vércukorszint növelésére gyakorolt hatása fontos az energia homeosztázis fenntartásában a stresszválasz során, és biztosítja, hogy a kritikus szervek (például az agy) továbbra is kapjanak tápanyagokat abban az időben, amikor a túléléshez a legnagyobb szükségük van.

A vércukorszint emelésében szerepet játszó mechanizmusok a következők:

Lipid anyagcsere

A krónikusan emelkedett glükokortikoidok a a testzsír drámai újraelosztása . Úgy gondolják, hogy a zsír újraeloszlása a perifériás és a truncalis zsírsejtek különböző érzékenységéből fakad:

Központi idegrendszer

A glükokortikoidok okozhatnak különféle neurológiai hatások és viselkedési változások amelyek tükrözhetik az idegsejtek ingerelhetőségére gyakorolt szteroid hatásokat. A mechanizmusok továbbra sem eléggé megértettek.

A vér alkotó elemei

A glükokortikoidok beadása változatos változásokat eredményez a fehérvérsejtek különböző típusaiban. A keringő eozinofilek számát (amelyek a vérben a fehérvérsejtek 2-4% -át teszik ki) jellemzően a glükokortikoidok csökkentik, a fokozott apoptózis és az eozinofilek extravaszkuláris helyeken történő szekvestrációja miatt (esetleg a CXCR4 kemokinreceptor szabályozása miatt). Közvetlenül ezzel szemben a keringő neutrofilek számát (amelyek általában a keringő fehérvérsejtek 60-70% -át teszik ki) a glükokortikoidok növelik a csökkent neutrofil szöveti vándorlás, a neutrofil apoptózis gátlásának és a sejtek csontvelőből történő fokozott felszabadulásának kombinációja miatt. A neutrofilekre gyakorolt hatás általában nettót eredményez ( megnövekedett fehérvérsejtszám ) (Chatham, 2014; Busti, 2015). Bizonyos limfoid rosszindulatú daganatok is megsemmisülnek, valószínűleg a programozott sejthalál aktiválódása miatt (Schimmer & Funder, 2011).

Terápiás felhasználások

A szintetikus glükokortikoidok a kortizol analógjai, amelyeket gyulladáscsökkentő, immunszuppresszív és antiproliferatív hatásukra használnak (2. és 3. táblázat). A gyakran használt szintetikus vegyületek példái a következők:

1/4. A mineralokortikoid hatás, mint a kortizol. Terhesség: Terhesség alatt a méhlepény egy enzimet (11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz 2) fejez ki, amely inaktiválja a kortizolt vagy a prednizolont azáltal, hogy inaktív formává (kortizon vagy prednizon) alakítja át. Ez megvédi a magzatot a glükokortikoidok magas szintjétől. Ezzel szemben ennek az enzimnek nincs ugyanaz az inaktiváló hatása néhány más szintetikus glükokortikoidra, például a dexametazonra.

1. táblázat: A terápiás glükokortikoidok relatív hatásai és hatásának időtartama

3. táblázat: A szisztémás glükokortikoidok gyakori klinikai indikációi

Orvostudományi rendellenességek

Allergia és pulmonológia	Asztma (mérsékelt/súlyos), allergiás nátha, anafilaxia, csalánkiütés, étel-/gyógyszerallergia
Bőrgyógyászat	Akut súlyos dermatitis
Endokrinológia	Mellékvese-elégtelenség
GI betegségek	Crohn-betegség (IBD), fekélyes vastagbélgyulladás
Hematológiai betegségek	Leukémia/lymphoma
Szemészet	Uveitis (szemgyulladás)
Reumatológia/immunológia	Rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus, vasculitis
Egyéb	Szklerózis multiplex, szervátültetés, nefrotikus szindróma, agyödéma

(Adaptálva Liu et al, 2013-ból)

3. ábra. A glükokortikoidok által okozott fő terápiás hatások (felső) és mellékhatások (alul). Sok mellékhatás visszafordítható, ha a glükokortikoid kezelést abbahagyják. A combcsont és a szürkehályog képződésének aszeptikus nekrózisa állandó, és általában műtéti beavatkozást igényel. (Buttgereit et al, 2005-től adaptálva).

Mellékhatások

Nagy dózisú, hosszú távú glükokortikoid terápia hozhat létre súlyos toxicitások konstellációja (Saag & Fust, 2014), amelyeket a 3. és 4. ábra és a 4. táblázat foglal össze.

4. táblázat: Kortikoszteroid mellékhatások és mechanizmusok

Mellékhatás mechanizmus

Hiperglikémia/cukorbetegség	Megnövekedett májcukorszint és csökkent perifériás glükózfelhasználás (inzulinrezisztens diabetes mellitus)
Központi elhízás, Holdarc, Buffalo Hump	Növeli a lipolitikus szignálok hatását, ami megnövekedett FFA-t eredményez a glükoneogenezishez. A zsír újraeloszlása a végtagoktól a törzsig, a nyak hátsó részéig és a supraclavicularis fossae-ig
Izomgyengeség és pazarlás	A fehérje lebontása és az aminosavak eltérítése a glükóztermeléshez
Súlygyarapodás	Az idővel megnövekedett étvágy (CNS-hatás) és az inzulin iránti fokozott szükséglet súlygyarapodást eredményez
Csontritkulás	A vese által csökkent kalcium visszaszívódás, ami másodlagos hyperparathyreosishoz vezet; a csontnövekedés késleltetése közvetlen hatással és a GH csökkentésével. A csontlerakódás gátlása.
A combcsont fejének érrendszeri nekrózisa	Állatkísérletek azt mutatják, hogy a GC által kiváltott megnövekedett szérum lipidszint mind a mikroembóliák fokozott képződését eredményezi a csontot tápláló artériákban, mind a csontból származó vénás áramlás zsírral kapcsolatos elzáródását. Ezek a mechanizmusok azt eredményezik fokozott ischaemia a csontban, melyik leggyakrabban a combfejet érinti, de bármely csontvázban előfordulhat, például térd, váll, boka vagy kéz (Wang és mtsai, 1977; Jones, 1985; Nishimura és mtsai, 1997; Chan és Mok, 2012; Jones és Mont, 2014).
Könnyen zúzódó vékony bőr és gyenge sebgyógyulás	Antiproliferatív GC hatás a fibroblasztokra és a keratinocitákra, dermális atrófiát eredményezve
Hirsutizmus és pattanások	a mellékvese androgének ACTH által közvetített növekedése miatt
Hiperpigmentáció	az ACTH közvetlen hatása a melanocortin 1 receptorokra
Fokozott fertőzések	A thymás atrófiához kapcsolódó immunszuppresszió, a neutrofilek és monociták termelésének (számának) csökkenése, a citokinek termelésének csökkenése
Magas vérnyomás	Fokozott szívkontraktilitás, fokozott érrendszeri reaktivitás érszűkítőkkel (katekolaminok, Ang II)
Hipomania, depresszió, pszichózis	A normál kortizolszint (eukortiszolémia) fenntartja az érzelmi egyensúlyt
Hályogképződés És glaukóma	Fokozott intraokuláris nyomás és hypoparathyreoidizmus

A pirossal kiemelt mellékhatások visszafordíthatatlanok (általában műtéti pótlást igényel). Rövidítések: GC (glükokortikoid).

4. ábra. A Cushing-szindróma tünetei, vagy az emelkedett glükokortikoidok krónikus szisztémás hatásai. (Mikael Häggström ábra, reprodukálva a Wikimedia Commons-ból)

Cushingoid emlékeztető

A „Cushingoid” emlékeztető hasznos módszer arra, hogy emlékezzen a glükokortikoid túlzott jeleire és tüneteire:

A HPA tengelyének elnyomása glükokortikoidokkal

5. ábra. Krónikus glükokortikoid (GC) terápia okozta másodlagos mellékvese-elégtelenség. A glükokortikoidokkal végzett krónikus kezelés csökkenti az agyalapi mirigy felszabadulását az ACTH-ban, amely hetek vagy hónapok alatt a kortizolt termelő sejtek progresszív atrófiáját eredményezheti a mellékvesében (jobb felső sarokban). Ha a glükokortikoid terápia hirtelen abbamarad (ami nem ajánlott), a mellékvese atrófiája jelentősen befolyásolhatja a mellékvesék azon képességét, hogy normál kortizolszintet bocsássanak ki az ACTH felszabadulására reagálva, ami mellékvese elégtelenség jeleit és tüneteit eredményezheti.

Másodlagos mellékvese elégtelenség

Amikor a beteg egy betegség kezelésére glükokortikoidot szed, a kortizol-szerű gyógyszer jelenléte elnyomja az agyalapi mirigy által az ACTH felszabadulását (5. ábra, jobb felső sarokban). Mivel a mellékvese kortizolt termelő sejtjei (zona fasciculata) a normális homeosztázis ACTH stimulációjától függenek, az ACTH felszabadulásának bármely jelentős időtartamig (például több hétig vagy tovább) történő csökkenése ennek a zónának a progresszív atrófiáját eredményezi. A mellékvese atrófiája csökkenti a mellékvesék azon képességét, hogy normál kortizolszintet termeljenek, ha egy glükokortikoiddal (például prednizonnal) történő kezelést abbahagyják.

A mellékvese elégtelenség kialakulásához jellemzően több hetes exogén glükokortikoid terápia szükséges (Salvatori, 2005; Chrousos, 2015). A hosszabb hatású glükokortikoidok és a szisztémás glükokortikoidok nagyobb dózisai (szemben a helyi vagy inhalációs készítményekkel) a mellékvese szuppressziójának kialakulásának nagyobb kockázatával jártak. A glükokortikoid terápia abbahagyásának optimális módjára vonatkozóan jelenleg nincsenek bizonyítékokon alapuló irányelvek Az adagok fokozatos csökkentése hetek vagy hónapok alatt, a teljes abbahagyás előtt ajánlott, hogy legyen idő a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesék tengelyének helyreállítására (Liu és mtsai, 2013).

A másodlagos mellékvese elégtelenség jelei és tünetei, amelyek a glükokortikoidok hirtelen megvonásából következnek be HPA tengely szuppresszió jelenlétében, általában hasonlóak az Addison-kórnál tapasztaltakhoz, de nem tartalmazzák a bőr pigmentációjának változásait (mivel az ACTH szekréció nem növekszik), vagy jelentős elektrolit-zavarok (mivel az aldoszteront a renin-angiotenzin rendszer szabályozza, nem pedig az ACTH) (Nieman 2013).

Hidrokortizon (naponta kétszer vagy háromszor adják meg) a mellékvese-elégtelenség kezelésében általában előnyös mert rövid felezési ideje lehetővé teszi, hogy szorosabban utánozza a kortizol normál cirkadián ritmusát.