Gluténbevitel, a szigeti autoimmunitás és az 1-es típusú cukorbetegség előrehaladásának kockázata a betegség fokozott kockázatának kitett gyermekeknél: A diabétesz autoimmunitás vizsgálata fiatalokban (DAISY)

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS A gluténbevitel összefüggésének vizsgálata a szigetek autoimmunitásának kialakulásával és az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásával.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK A Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) az 1-es típusú cukorbetegség fokozott kockázatával küzdő gyermekeket követi nyomon. A vérmintákat 9, 15 és 24 hónapos korban, majd ezt követően évente vettük. A sziget autoimmunitását úgy határoztuk meg, hogy legalább két egymást követő vérmintában legalább egy inzulin, IA2, GAD vagy ZnT8 (8. cinktranszporter) elleni autoantitest megjelent. Az étkezési gyakorisági kérdőívek segítségével évente becsültük a gluténbevitelt (napi grammban). A korai gluténbevitelt modellező Cox regressziós modellezéssel, valamint a gluténbevitel együttes modellezésével az utánkövetés során becsülték a zavarókra korrigált kockázati arányokat (aHR).

A DAISY kohorsz folyamatábrája. IA, szigetecske autoimmunitás; T1D, 1-es típusú cukorbetegség. * Az együttes modellezéshez használt kohortot alkalmazták a gluténbevitel kumulatív mennyiségének elemzésében a nyomon követés során, valamint az IA kockázatának és az IA-ból T1D-re történő progressziónak. † A Cort modellt a Cox modell elemzéseihez a glutén bevezetésekor alkalmazott életkor, a gluténbevitel mennyiségének 1-2 éves korban, valamint az IA kockázatának és az IA-ból T1D-re való progresszió elemzésében használták.

Az összes résztvevő szülői beleegyezését megkapta, és a hozzájárulást ≥7 éves gyermekek kapták meg. Ezt a tanulmányt a Colorado Multiple Institutional Review Board jóváhagyta.

Kitettség

A priori úgy döntöttünk, hogy külön megvizsgáljuk a glutén expozíció három különböző időszakának hatását: 1) kor a glutén első bevezetésekor; 2) a gluténbevitel mennyisége 1-2 éves korban; és 3) a gluténbevitel kumulatív mennyisége az utánkövetés során, változó expozícióként.

A glutén életkora Bevezetés

A glutén bevezetésekor az expozíció változó életkorának adatait telefonon vagy személyes interjúkból nyertük, minden harmadik hónapban, 3-15 hónapos korig. A glutén bevezetésének életkorát 35 g/napra csoportosítottuk.

Eredmények

Két különböző eredményt tanulmányoztunk, a szigetek autoimmunitását és a szigetek autoimmunitásától az 1-es típusú cukorbetegségig történő előrehaladást.

A sziget autoimmunitását legalább egy inzulin, az IA2 tirozin-foszfatáz-szerű fehérje, a GAD vagy a cinktranszporter 8 ellen megjelenő autoantitest megjelenése határozta meg, kétszer vagy többször egymás után, vagy autoantitest pozitív volt egy látogatás alkalmával, és 1-es típusú diagnózist kapott. cukorbetegség a következő egymást követő látogatáson, a korábbi vizsgálatok szerint (25,26).

A szigetek autoimmunitásától az 1-es típusú cukorbetegségig való előrehaladást a szigetek autoimmunitás-pozitív gyermekek folyamatos követése határozta meg 3-6 havonta. A gyermekeket orvoshoz fordították az 1-es típusú cukorbetegség diagnosztizálására, ha véletlenszerű glükózkoncentrációjuk> 11,1 mmol/l volt és/vagy a HbA1c-szint> 6,2% (44 mmol/mol) volt. Az 1-es típusú cukorbetegség diagnosztizálásához alkalmazott kritériumok között szerepelt a poliuria és/vagy a polydipsia tipikus tünetei és a véletlenszerű glükózkoncentráció> 11,1 mmol/L, vagy orális glükóztolerancia-teszt ≥7,0 mmol/l vagy 2- h glükózkoncentráció> 11,1 mmol/l. Az intenzív monitorozás és az 1-es típusú cukorbetegség diagnosztikájának részleteit korábban leírták (27).

Genotipizálás

A HLA genotípus alapján a következő három csoport egyikébe soroltuk az egyéneket: DR3/4; DR3/3, DR3/X; DR4/4, DR4/X és X/X, ahol X nem DR3 és DR4. Korábban közzétették a DAISY genotipizálási eljárásának részleteit (17).

Egyéb változók

A potenciális zavaróknak tekintett változókat, mivel összefüggésbe hozhatók a gluténtartalmú ételek bevitelével és az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásával, kérdőívekből vagy interjúkból nyertük. A változók a gyermek neme, az 1-es típusú cukorbetegség családtörténete, a szülők által jelentett faji-etnikai hovatartozás, az anya életkora a szüléskor, születési súly, császármetszés, paritás, az anyai dohányzás állapota terhesség alatt és az anyai oktatás. Adatokat is bevontunk a gyermek teljes energiafogyasztásáról, amelyet az FFQ-k alapján becsültünk meg, a lisztérzékenység családi kórelőzményében (CD), valamint a CD autoimmunitás (CDA) megjelenésében, amely a CD preklinikai megnyilvánulása, amelyet két egymást követő pozitív szöveti transzglutamináz autoantitest teszt határoz meg (28 . A változókat az 1. táblázat szerint kategorizálták.

A kohorsz gyermekeinek jellemzői a gluténbevitel kumulatív mennyiségének és a szigeti autoimmunitás kockázatának, valamint a szigeti autoimmunitás és az 1-es típusú cukorbetegség progressziójának együttes modellezésére

Statisztikai analízis

Az összes statisztikai elemzéshez az SAS System for Windows (SAS Institute, Cary, NC) S.4 statisztikai szoftvercsomagját használtuk. Három glutén-expozíciónkat két különböző eredménnyel, a szigetek autoimmunitásával és a szigetek autoimmunitásától az 1-es típusú cukorbetegség felé való progresszióval teszteltük, a fent leírtak szerint. A szigetecske autoimmunitásának eredményeként az utánkövetési időt a születéstől az első szigeti autoantitest-pozitív vérmintáig vagy a legutóbbi negatív mintáig számoltuk 2017. augusztusig. A progresszió elemzéséhez a követési időt az első szigettől számoltuk autoantitest-pozitív minta az 1-es típusú cukorbetegség diagnózisáig vagy a legutóbbi látogatásig, amikor a gyermekről 2017. augusztusától kiderült, hogy nincs 1-es típusú cukorbetegsége.

Az időinvariáns expozíciók elemzéséhez (kor a glutén bevezetésekor és a gluténbevitel mennyisége 1-2 éves korban) a Cox arányos veszélyek modelljét használtuk. Közös modellezési megközelítést alkalmaztunk az időben változó sikér expozíció (a gluténbevitel kumulatív mennyisége utánkövetés során) elemzéséhez. Röviden, az együttes longitudinális túlélési modellezés megbecsüli az összefüggést a longitudinális glutén mérések véletlenszerű alanyi hatásai között a nyomon követés során és az események közötti adatok között (29). A nyomon követés során az expozíciót kvadratikus görbe segítségével modelleztük, amely illeszkedik az idő során változó étkezési szokásokhoz. Meghatároztuk, hogy darabonkénti, négy belső csomóval rendelkező exponenciális eloszlás legyen a legjobban illeszkedő az alapveszély-függvényhez az együttes modellezésben alkalmazott paraméteres túlélési modellhez. A longitudinális és a túlélési modelleket kumulatív asszociációs struktúra segítségével kapcsolták össze (30).

Az időinvariáns expozíciók elemzésére szolgáló Cox-modellben megosztott törékenységet vontunk be a testvérek közötti korrelált idő-esemény adatok közötti klaszterhatások beépítésére. Efron közelítését használták a nyakkendők kezelésére az esemény idején. A gluténbevitelt mind folyamatos változóként (napi grammban), mind gluténbevitel tertilitásaiként modelleztük. A gluténbevitel és az utánkövetési idő közötti kölcsönhatások tesztelésével nem találtuk az arányos veszélyek feltételezésének megsértését.

Mindkét modellben teszteltük a HLA csoportok és a glutén expozíció közötti kölcsönhatásokat. Az elsődleges kiigazítási változók a gyermek teljes energiafogyasztása, a CD korábbi kórelőzményei, a CDA megjelenésének időzítése, HLA genotípus, az 1-es típusú cukorbetegség családtörténete, a szülő faji-etnikuma, neme és az anya életkora volt a szülés során. A születési súly, a császármetszés, a paritás, az anyai dohányzás állapota terhesség alatt és az anyai végzettség nem szerepelt a végső modellekben a visszafelé történő elimináció után. Az elemzés során a követés során a gluténbevitel kumulatív mennyiségét használva expozícióként kiigazítottuk az alkalmazott FFQ (FFQ vagy YAQ) típusát is. Valamennyi elemzés során a gluténbevitel mennyiségét használtuk expozícióként a glutén bevezetésekor az életkorhoz igazítva, és a glutén bevitelekor betöltött életkor szerinti expozíciós korokhoz igazodva az 1-2 éves korú gluténbevitel mennyiségét ( 2. táblázat).

A glutén expozíció és a szigetek autoimmunitásának kialakulása és az IA-ból az 1-es típusú cukorbetegségbe való progresszió közötti összefüggés

Szenzitivitás és alcsoport elemzések

Két vagy több autoantitest megnöveli annak kockázatát, hogy a szigetecske autoimmunitásától az 1-es típusú cukorbetegség felé haladjon (31). Ezért megismételtük a fő elemzéseket, ahol csak azokat, akiknek több (kettő vagy több) autoantitestje volt az első szigeti autoimmunitás látogatáskor vagy később, követték a szigetek autoimmunitásáig vagy a legutóbbi követésig, vagy egészen az 1-es típusú cukorbetegség diagnózisáig vagy az utolsó látogatásig a szigetecske autoimmunitásával, 2017. augusztusától nincs ismert 1-es típusú cukorbetegség.

Minden elemzést megismételtünk a szoptatással mint kovariánssal, mivel a szoptatás hatással lehet a csecsemőtáplálás egyéb aspektusaira és az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázatára (11,12).

A TEDDY nemrégiben tett megállapítása miatt, ahol a glutén bevezetése 9 hónaposan, vagy a szigetek autoimmunitásának megnövekedett kockázatát jósolta (14), a glutén bevezetésekor az életkort átrendeztük 0,47-re.).

A szigeti autoimmunitás (A) és az 1-es típusú cukorbetegséggé (B) való progresszió valószínűsége a tercilisek szerint a gluténbevitel mennyiségére 1-2 éves korban. 1 = legalacsonyabb harmad; 2 = középső harmad; 3 = legmagasabb harmad. Ha összehasonlítottuk az 1–2 éves korú gluténbevitel legalacsonyabb harmadában lévő alanyokat a középső és a legmagasabb harmadban levőkkel, nem találtunk összefüggést a szigetek autoimmunitásának kialakulásának kockázatával vagy a szigetek autoimmunitásától az 1-es típusú cukorbetegségig terjedő progresszióval (minden P értékek> 0,47).

Halmozott gluténfelvétel az utánkövetés során

Nem találtunk összefüggést a követés alatti gluténbevitel kumulatív mennyisége és a szigetek autoimmunitásának kialakulása között (aHR/4 g gluténbevitel növekedése 1,01, 95% CI 0,99–1,02) (2. táblázat). 6 éves korban ez 1,03 (95% CI 0,95–1,12) aHR-nek felel meg a gluténbevitel kumulatív mennyiségének SD-jénként. A gluténbevitel kumulatív mennyisége nem volt összefüggésben a szigetek autoimmunitásától az 1-es típusú cukorbetegség felé haladással (aHR 1,02, 95% CI 0,99–1,04) (2. táblázat). A gluténfogyasztás teljes mennyisége és a szigetek autoimmunitásának kialakulásának kockázata, illetve az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásának összefüggése közötti összefüggés aHR nem változott jelentősen a különböző HLA csoportokban (az összes HR 1,00-hoz közeli).

Életkor a glutén bevezetésekor

Nem találtunk összefüggést a glutén bevezetésekor bekövetkezett életkor és a szigeti autoimmunitás kialakulása között 4 hónapos életkor előtti bevezetéskor (aHR 0,97, 95% CI 0,45–2,09), vagy 6 hónapos vagy későbbi életkor között (aHR 1,06, 95% CI 0,73–1,56), összehasonlítva a 4-5,9 hónapos korú bevezetéssel (2. táblázat). A glutén 4 hónapos kor előtti bevezetése azonban a szigetek autoimmunitásától az 1-es típusú cukorbetegség felé haladásának megnövekedett kockázatával társult, összehasonlítva a 4-5,9 hónapos korban történő bevezetéssel (aHR 8,69, 95% CI 1,69–44,8) (táblázat 2). Nem találtak összefüggést a 6 hónapos vagy későbbi bevezetéshez képest, összehasonlítva a 4–5,9 hónapos életkorral (aHR 0,77, 95% CI 0,31–1,88) (2. táblázat).

Szenzitivitás és alcsoport elemzések

Az elemzések, amelyek csak két vagy több autoantitest esetében pozitívak voltak, ugyanazokat a következtetéseket vonták le. A glutén 0,05-ös bevezetésekor megnövekedett kockázata annak, hogy két vagy több autoantitestből 1-es típusú cukorbetegség alakuljon ki. A szoptatás kovariátként való szerepeltetése a fent bemutatott elsődleges elemzésünkhöz képest (az adatokat nem közöltük) nem volt hatással eredményeinkre. A glutén 6–8,9 éves és ≥9 hónapos korban történő bevezetése nem volt szignifikánsan összefüggésben a szigetek autoimmunitásával vagy a szigetek autoimmunitásától az 1-es típusú cukorbetegség felé haladással, összehasonlítva a 4–5,9 hónapos bevezetéssel (adatokat nem közöltünk).

Következtetések

Ebben a nagy csoportban az 1-es típusú cukorbetegség kockázatának kitett gyermekek csoportjában a gluténbevitel mennyisége 1-2 éves korban és a nyomon követés során nem jósolta a szigetek autoimmunitásának kialakulását vagy az 1-es típusú cukorbetegségbe való progressziót, míg a korai bevezetés a gluténtartalmú ételek fokozott kockázata társult a szigetek autoimmunitásától az 1-es típusú cukorbetegség felé történő progresszióhoz.

A vizsgálat fő erősségei a szigetecske autoantitestek gyakori értékelése és a várható tervezés, validált FFQ-kkal az étrend értékelésére egész gyermekkorban és serdülőkorban. A várható terv, ahol az étrendi adatokat az eredmény előtt értékelik, minimalizálja a visszahívási torzítás kockázatát, amely befolyásolhatja a retrospektív vizsgálatok eredményeit. Tekintettel arra, hogy az étrend változása a szigetek autoimmunitásának következménye lehet, a jövőbeni tervezés csökkenti a fordított okozati összefüggés lehetőségét. Az 1-es típusú cukorbetegség lehetséges zavaróinak és előrejelzőinek részletes adatai szintén további erősségek. Mivel feltételezhető, hogy a környezeti expozíciónak HLA genotípusonként eltérő hatásai lehetnek, nagy erősség, hogy ezen a szinten részletes adatok állnak rendelkezésünkre, és lehetőséget adunk a potenciális kölcsönhatások feltárására. A tanulmány további erőssége a hosszú követési időszak, gyakori étrendi adatok gyűjtésével, amely lehetővé tette a gyermekkori és serdülőkori gluténbevitel összefüggését a szigetek autoimmunitásával és az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásával.

Bár e magas kockázatú csoport eredményei nem általánosíthatók az általános népességre nézve, a tanulmány a lakosság többségét képviseli, akiben az 1-es típusú cukorbetegség kialakul. Mivel a nemzeti és nemzetközi élelmiszer-összetételű adatbázisok nem tartalmaznak információkat a glutén mennyiségéről, a gluténbevitel mennyiségét a prospektívan önértékelt adatok alapján becsültük meg, és - hasonlóan más tanulmányokhoz - becsléseinkben nagy pontatlanságok valószínűek. Becsült gluténbevitelünk hasonló volt, de valamivel magasabb, mint más kohorszoké, amelyek megbecsülték a gluténbevitel mennyiségét (32–34). A kohorszok különböző módszereket alkalmaznak a gluténbevitel mennyiségének becslésére a különböző populációkban és körülmények között, és nem közvetlenül összehasonlíthatók, de a becslés felhasználható a megfelelő tanulmányban anélkül, hogy elfogult eredményekhez vezetne.

A tanulmány megfigyelési jellegű, ami azt jelenti, hogy nem zárhatjuk ki a nem mérhető összetévesztést eredményekünk magyarázataként. Nem zárhatjuk ki annak lehetőségét, hogy az általunk azonosított statisztikailag szignifikáns asszociáció véletlenszerű találat volt, vagy hogy a hatalom hiánya magyarázza más általunk vizsgált asszociációk hiányát. Az olyan változók kiigazítása, amelyekről korábban úgy gondolták, hogy befolyásolják a szigetecskék autoimmunitását vagy az 1-es típusú cukorbetegséget, nem befolyásolta eredményeinket.

Tudomásunk szerint ez az első jelentés a csecsemőkoron túli gluténbevitel mennyiségének és a szigetek autoimmunitásának kialakulásának és a szigeti autoimmunitástól az 1-es típusú cukorbetegség felé történő előrehaladásának kockázatának vizsgálatából. Amellett, hogy tanulmányoztuk a gluténbevitel mennyiségét 1-2 éves korban, a DAISY-tanulmány egyedülálló felépítése lehetőséget adott arra, hogy tanulmányozzuk a gluténbevitel mennyiségét nemcsak nagyon korán, hanem egész gyermekkorban és serdülőkorban is.

A gluténmentes étrend a szerokonverziót követő 6–12 hónapos időszakban, de az 1-es típusú cukorbetegség diagnosztizálása előtt két nagyon kicsi beavatkozási vizsgálatban korlátozottan befolyásolta az autoantitestek szintjét és az 1-es típusú cukorbetegséggé való progressziót (35), 36). A NOD egerek vizsgálata azonban azt mutatta, hogy a gluténmentes étrend megakadályozta a cukorbetegség kialakulását (37). Nem tudjuk kizárni a gluténmentes étrendnek a szigetek autoimmunitásának és az 1-es típusú cukorbetegségnek a potenciális hatását, mivel ehhez nagy, randomizált, kontrollált vizsgálatra lenne szükség.

Megállapításunk a glutén 4 hónapos kor előtti korai bevezetéséről, mint az 1-es típusú cukorbetegség előrehaladásának potenciális kockázati tényezőjéről, támogatja az American Academy of Pediatrics általános csecsemőtáplálási ajánlásait. Tekintettel arra, hogy nincs összefüggés a gluténbevitel mennyisége között 1-2 éves korban vagy egész gyermekkorban és serdülőkorban, valamint a szigetek autoimmunitásának és az 1-es típusú cukorbetegségbe való progresszió kockázata között, arra a következtetésre jutunk, hogy nincs okunk a glutén mennyiségének csökkentésére az gyermekkorban és serdülőkorban a magas kockázatú populációban, hogy megakadályozzák az 1-es típusú cukorbetegség kialakulását.

Cikk információk

Köszönetnyilvánítás. A szerzők köszönetet mondanak a DAISY-ban részt vevő összes gyermeknek és családjuknak, akik nagylelkűen önként vállalták idejüket és tudásukat.

Finanszírozás. N.A.L.-B. támogatta Helse Sør-Øst RHF. F.D., J.S., A.E.B., K.C.W., R.K.J., M.J.R. és J.M.N. az Országos Egészségügyi Intézet támogatta (R01-DK-104351 és R01-DK-32493 támogatások). K.M., K.S., G.T. és L.C.S. a Norvég Kutatási Tanács támogatta (221909/F20 támogatás).

Érdeklődési kettősség. A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

Előzetes előadás. A tanulmány egyes részeit absztrakt formában mutatták be az American Diabetes Association 78. tudományos ülésén, Orlando, FL, 2018. június 22–26.