Gluténmentes étrend randomizált, kontrollált vizsgálata antigliadin antitestekre (AGA IgG) pozitív skizofréniában szenvedő betegeknél: kísérleti megvalósíthatósági tanulmány

Absztrakt

Háttér

A skizofréniában szenvedők megközelítőleg egyharmadának megemelkedett az immunglobulin G típusú antigliadin antitestek (AGA IgG) szintje - magasabb, mint az egészséges kontrollokban. Elvégeztük a gluténmentes és a gluténtartalmú étrend első kettős-vak klinikai vizsgálatát skizofréniában szenvedő betegek egy részében, akik pozitívak voltak az AGA IgG-re.

Mód

Ebben a kísérleti megvalósíthatósági tanulmányban 16 skizofréniában vagy skizoaffektív rendellenességben szenvedő résztvevőt vettek fel fekvőbeteg-egységbe egy 5 hetes vizsgálatra, akiknek az AGA IgG-értéke megemelkedett (≥ 20 U), de negatív volt a lisztérzékenység miatt. Minden résztvevő standardizált gluténmentes ételt kapott, és kettős-vak módon randomizálták, hogy minden nap 10 g gluténlisztet vagy 10 g rizslisztet tartalmazó rázást kapjanak. A résztvevőket pszichiátriai, kognitív és gyomor-bélrendszeri tünetek alapján értékelték a kiindulási és a végponton.

Eredmények

A 16 résztvevő közül 14 fejezte be az 5 hetes próbát (2 adminisztratív okokból korán leállt). A gluténtartalmú étrend résztvevőivel összehasonlítva a gluténmentes étrend résztvevői javulást mutattak a Clinical Global Impressions skálán (Cohen d = −0,75) és negatív tünetekben (Cohen d = −0,53). Megállapítottuk, hogy a pozitív vagy globális kognitív tünetek nem javultak, de figyelem javulását figyeltük meg a gluténmentes étrend elősegítése érdekében (Cohen d = 0,60). A gluténmentes csoportban a gluténmentes csoportban erőteljes javulás következett be a gyomor-bélrendszeri káros hatásokban. A káros hatások hasonlóak voltak a csoportok között.

Korlátozások

Ezt a vizsgálatot korlátozta a kis mintaméret; nagyobb vizsgálatokra van szükség.

Következtetés

Ez a megvalósíthatósági tanulmány azt sugallja, hogy a glutén étrendből való eltávolítása összefügg a pszichiátriai és a gyomor-bélrendszeri tünetek javulásával skizofréniában vagy skizoaffektív betegségben szenvedőknél.

Bevezetés

A szakirodalomban kapcsolat alakul ki a skizofrénia és a gyulladás között, amelyet számos kutatási megközelítés támogat. 1, 2 A kutatás azt az elképzelést is alátámasztja, hogy a szkizofrénia egyéni kockázata megnő a prenatális fertőzés hatására, 3 és hogy egy genetikai hozzájárulás a prenatális fertőzés iránti sebezhetőséget is növelheti. 4 Képalkotó vizsgálatok szerint megnőtt a mikroglia aktiváció kötődése skizofréniában szenvedőknél, 5–7 és a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok összekapcsolják a skizofréniát a fő hisztokompatibilitási lokussal. 8 - 10 Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy az autoimmun betegségek aránya magasabb a skizofrén betegeknél. Például egy dán nyilvántartásból származó adatok 50% -kal nagyobb valószínűséggel mutatják be az autoimmun betegség valószínűségét skizofréniában szenvedőknél, és 45% -kal nagyobb valószínűséggel a skizofrénia kockázatát azoknál, akiknek kórtörténetében autoimmun betegség szerepel. 11 Ráadásul a skizofréniában szenvedőkről - még a gyógyszerrel még nem kezelt és az első epizódos betegekről is - kiderült, hogy mind a központi, mind a perifériás citokinek szintje magas. 12.

Vannak azonban a skizofrénia olyan összetevői, amelyeket ez a gyulladás-hipotézis nem magyaráz. Például nem minden skizofréniában szenvedőnél jelentkeznek ugyanazok a tünetek, nem mindegyiknél tapasztalható gyulladás, és a gyulladásos markerek, például a citokinek és a kemokinek kutatása vegyes eredményeket hoz. Mint minden fő pszichiátriai rendellenesség, sok genetikai, környezeti és biológiai tényező járul hozzá a diagnózis felállításához. Ebben a cikkben azt javasoljuk, hogy a gyulladás jelentős szerepet játszik a skizofréniában szenvedők egy meghatározott alcsoportjában. Ez az alcsoport, miután azonosították, előnyös lehet az immunrendszert befolyásoló speciális kezelésekben.

Bizonyíték van a bél és az agy közötti kapcsolatra. A bél-agy kapcsolatok mikrobiotával vagy bélrendszerrel kapcsolatos immunreakciókkal járhatnak, beleértve a búza gyomor-bélrendszeri hatásait is. Az a felfogás, miszerint a skizofrénia összefügghet a búza fogyasztásával, nem új, 15 de még mindig nem érthető jól. A búza és a skizofrénia összefüggését vizsgáló első epidemiológiai vizsgálatok a második világháború adatait használják fel, amikor először dokumentálták a korrelációt a búzafogyasztás és a skizofrénia befogadásai között: Skandináviában a búzafogyasztás csökkenésével párhuzamosan a skizofréniával kapcsolatos befogadók száma is csökkent; másrészt, ahogy a búzafogyasztás nőtt az Egyesült Államokban, nőtt a skizofrénia is. 16 Ezen túlmenően azokban a populációkban, amelyek hagyományosan keveset vagy egyáltalán nem fogyasztanak gabonát, a skizofrénia szinte nem létezik, de a nyugatiasodás után fennáll. 13, 17, 18

Számos kísérlet vizsgálta a búza eltávolítását a skizofréniában szenvedők étrendjéből, vegyes eredménnyel: több esetben javultak a pszichiátriai tünetek, mások azonban nem. 19 - 27 Ezeket a megállapításokat nem értették jól, mivel nem léteztek olyan biológiai markerek, amelyek segítenék meghatározni azt a szubpopulációt, amelynek előnyös lehet a búza eltávolítása. Továbbá az 1970-es és 1980-as években a búza alkotóelemeit nem értették jól, és csak korlátozott számú hipotézis létezett arra vonatkozóan, hogy miért lehet ez a kapcsolat fontos.

A búzát, az árpát, a rozsot és a tritikálét (búza és rozs kereszt) tartalmazó élelmiszerek tartalmazzák a glutén nevű fehérje összetételt. A Gliadin, a glutén fehérje komponense, amely a kenyérnek képes emelkedni, alacsony a felület és a térfogat aránya, ami megnehezíti az emészthetőséget. A búzára adott autoimmun reakciót celiakiaként hívják, és körülbelül fél évszázada ismerték fel, de újabban a gliakinnal szembeni veleszületett immunreakció eredményeként egy új, gluténnel összefüggő rendellenességet írtak le, amely különbözik a lisztérzékenységtől. Ezt a rendellenességet „gluténérzékenységnek” nevezték, de annak megértése továbbra is némileg ellentmondásos. 28 - 34

A skizofréniában szenvedők körülbelül egyharmadának van immunglobulin G (IgG) típusú antigliadin antitestje, ami körülbelül háromszor nagyobb arányú, mint az egészséges kontrollokban. 34, 36 - 38 Az AGA IgG antitestek jelenléte a skizofrénia esetében összefüggésben van a megemelkedett perifériás citokinekkel (pl. Interleukin-1β és tumor nekrózis faktor α) társuló krónikus gyulladásos állapottal és a neurokémiai anyagok szintjével az elülső cinguláris kéregben gyulladással társulni (mágneses rezonancia spektroszkópiával mérve). Gluténérzékenységgel járó gyulladásról és immunaktivációról beszámoltak a skizofrénián túl is. 41

Ezek a skizofréniában szenvedők megállapításai a vér-agy gát szivárgásának köszönhetők. Severance és munkatársai 42 szoros összefüggést találtak az AGA IgG-szintje a vérben és az agyi gerincfolyadék között skizofrén betegségben szenvedőknél, de az egészséges kontrolloknál nem. A cöliákiára utaló szöveti transzglutamináz (tTG) elleni antitestek a skizofréniában szenvedő betegek csak kb. 3–5% -ánál fordulnak elő, ami valamivel magasabb kockázatot jelent, mint az általános populációban. 34, 35, 43 A magas AGA IgG-szinttel rendelkezők egy alcsoportot képviselnek, akiknek gluténérzékenységük lehet.

Úgy gondoljuk, hogy a skizofrénia heterogén multifaktoriális betegség; a végső tünetek hasonlóan nyilvánulhatnak meg, de a pszichiátriai tüneteket előidéző mögöttes mechanizmusok alcsoportonként eltérőek lehetnek. Ezért kulcsfontosságú lehet specifikus biomarkerek alkalmazása bármely beavatkozás (esetünkben diétás) hatékonysági jelének növelésére. Ezen előfeltevés alapján úgy döntöttünk, hogy csak olyan résztvevőknél alkalmazunk gluténmentes étrendet, akiknél az AGA IgG szintje megemelkedett. Úgy gondoljuk, hogy az 1970-es és 1980-as években a klinikai vizsgálatokban alkalmazott vegyes eredmények oka az volt, hogy nem sikerült azonosítani az immunreakció kockázatának kitett embereket, és az ebből eredő magas gyulladásos állapot.

E vizsgálat előtt 2 hetes gluténmentes stacionárius vizsgálatot végeztünk 2 olyan ember esetében, akiknél megemelkedett az AGA IgG és a skizofrénia, és erőteljes tünetjavulást észleltünk, különösen a negatív tünetek területén. Ennek az öt hetes megvalósíthatósági tanulmánynak a célja egy gluténmentes tanulmányterv megalkotása volt, és sikeresen beiratkozott több résztvevőre, hogy megvizsgálja a hatásméreteket, és megfelelő műszerekkel tervezzen egy megfelelő méretű jövőbeni próbát. Tudomásunk szerint ez az első kettős-vak, randomizált, szigorúan ellenőrzött vizsgálat, amely a glutén étrendből való eltávolítását kutatja kórházi körülmények között, amely a búzával kapcsolatos antitesteket mutató alcsoportra összpontosít. Feltételeztük, hogy ebben a csoportban javulást tapasztalunk a pszichiátriai tünetek> 0,5-ös hatásmérete mellett (Cohen d).

Mód

Tanulmányi eljárások

A szűrésre jogosultak skizofrénia vagy skizoaffektív rendellenesség diagnosztizáltak, jelenleg nem gluténmentes étrendet folytattak, és 18 és 64 év közöttiek voltak. A laboratóriumi szűrővizsgálatok között szerepelt az AGA IgG, az AGA IgA és a tTG. Ha a résztvevők pozitívan tesztelték a tTG-t, kizárták őket, és őket és klinikai csapatukat értesítették a celiakia potenciáljáról. Azok a résztvevők, akiknek az AGA IgG-értéke pozitív volt (> 20 U), jogosultak voltak a vizsgálatba történő felvételre, amely 5 hét randomizált, kettős-vak kezelést tartalmazott gluténmentes vagy gluténtartalmú étrend mellett fekvőbeteg kórházban, szigorú diétás eljárásokkal. A klinikai vizsgálatba való beiratkozást választó résztvevőket felvették a kutató kórház egységébe, és folytatták a korábbi antipszichotikus kezelést. Az 5 hetes kettős-vak próba végén a felmentett résztvevők felét véletlenszerűen választották ki, hogy folytassák a gluténmentes étrendet a közösségben; a 4. héten hívták őket nyomon követésre, és a felmentés után 8 héttel tértek vissza a vizsgálatokra és a vérmunkára.

Etikai jóváhagyás

Ezt a klinikai vizsgálatot a Marylandi Egyetem Orvostudományi Egyetemének Maryland Pszichiátriai Kutatóközpontjában végezték. A szűrésre a központban, annak kapcsolt helyszínein és a Johns Hopkins Egyetemen került sor. Minden résztvevő aláírta a tájékozott beleegyezést, miután átadta az Értékelést a beleegyezéshez 45 aláírását, hogy megbizonyosodjon arról, hogy beleegyezését meg tudja adni.

A tanulmányt 2014 és 2017 között végezték, és a Marylandi Egyetem Baltimore-i intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá elsődleges intézményi felülvizsgálati bizottságként (HP-00056339); a Johns Hopkins Egyetem és a Marylandi Állami Egészségügyi Minisztérium intézményi felülvizsgálati testületei hivatalosan a Marylandi Egyetem Baltimore-i intézményi felülvizsgálati testületére támaszkodtak a tanulmány elvégzése során. A tanulmányt évente felülvizsgálta egy adatbiztonsági és ellenőrző testület, és regisztrálták a ClinicalTrials.gov webhelyen (> NCT01927276).

Résztvevők

Felvételi kritériumok

Azok a nők és férfiak (18-64 év közöttiek) voltak jogosultak a vizsgálatra, akik megfeleltek a skizofrénia vagy a skizoaffektív rendellenesség DSM-IV-TR 46 kritériumainak. Valamennyi résztvevőnek pozitív eredményeket kellett elérnie (> 20 U) az AGA IgG szűrés során. A résztvevőknek ugyanazt az antipszichotikumot kellett szedniük legalább 4 hétig a vizsgálat előtt. Amint azt korábban megjegyeztük, minden résztvevőnek legalább 10-ből 10-et kellett megszereznie az Értékelés aláírására a beleegyezéshez 45-ben, amely dokumentálta a tájékozott beleegyezés megadásának képességét.

Kizárási kritériumok

Mindazokat, akik részt vettek a szűrésen és pozitívan tesztelték a tTG-t, kizárták, hogy feltételezett cöliákiájukat megfelelően kezelhessék. Kizártuk azokat, akiknek az AGA IgA pozitív, de az AGA IgG negatív volt. Kizárták azokat a résztvevőket is, akik már gluténmentes étrendet folytattak, terhesek voltak vagy szoptattak, szerves agyi rendellenességük vagy értelmi fogyatékosságuk volt, olyan betegségük volt, amelynek patológiája vagy kezelése megváltoztathatta a skizofrénia megjelenését vagy kezelését, vagy jelentősen megnövelhette a kapcsolódó kockázatot a javasolt kezelési protokolldal, és akik az elmúlt hónapban megfeleltek az alkohol vagy szerekkel való visszaélés (a nikotintól eltérő) DSM-IV kritériumainak. A résztvevőket kizárták, ha glutén ataxiában szenvednek, amelyet az orvos a Brief Ataxia Rating Scale segítségével megállapított. 47 A pozitív változás észlelésének lehetőségének növelése érdekében kizárták azokat a résztvevőket, akiknek a rövid pszichiátriai osztályzata (BPRS) 48 összesített pontszáma 29 vagy alacsonyabb volt (alsó kvartilis).

Szűrő értékelések

A szűrés 1-2 látogatást és különféle értékeléseket tartalmazott a tanulmányi alkalmasság megállapításához. A résztvevőket tájékoztatták a tanulmányról és a részvétel lehetséges káros hatásairól vagy következményeiről. A pszichiátriai diagnózist a strukturált klinikai interjú megerősítette a DSM-IV diagnosztizálására (SCID). 49 Orvosilag felelős orvos áttekintette a résztvevők kórtörténetét és fizikai vizsgálatot végzett a vizsgálat alkalmasságának megerősítése érdekében. Szokásos vérkémiai panelt, teljes vérképet, vizeletvizsgálatot és elektrokardiográfiát is végeztek. Kiértékeltük a meglévő gyomor-bélrendszeri rendellenességeket és dermatológiai rendellenességeket is, mivel a sikérérzékenység mindkettőhöz kapcsolódhat. Az osztályba felvett és a tanulmányokban való részvételt követően elbocsátott járóbetegek esetében szorosan együttműködtünk közösségi szolgáltatóikkal és támogattuk az ellátás teljes folyamatosságának biztosítását.

Tanulmányi értékelések

Pszichiátriai tünetek

Mértük a pszichiátriai tüneteket a BPRS, 48 a negatív tünetek értékelésének skálája (SANS), 49 a calgaryi depresszió skála (CDS) 50 és a Clinical Global Impression skála (CGI) segítségével. 51 A pozitív tüneteket a következő BPRS elemek összegével mértük: fogalmi dezorganizáció, gyanakvás, hallucinációs viselkedés és szokatlan gondolati tartalom. A negatív tüneteket a SANS 52 összesített pontszámának felhasználásával értékeltük, de levontuk a globális elemeket, amelyek nem megfelelő hatásokat, a beszéd tartalmának szegénységét és a figyelmet, hogy összhangban álljanak más olyan vizsgálatokkal, amelyek a skizofrénia negatív tüneteit mérték. 53, 54 Mindezeket az értékeléseket széles körben használják a skizofrénia kutatásában, és jó érvényességgel és megbízhatósággal rendelkeznek ebben a populációban. A vizsgálat 5 hetében minden héten beadtuk az értékeléseket. Valamennyi osztályozó képzett és megbízható volt, osztályon belüli korrelációs együtthatója> 0,7.

A kognitív funkció értékeléséhez a mérési és kezelési kutatásokat használtuk a skizofrénia (MATRICS) Consensus Cognitive Battery (MCCB) megismerésének javítására. 55 Ezt az elemet kifejezetten a skizofrénia kognitív képességének értékelésére szolgáló arany szabványnak fejlesztették ki. 55 Végeztük a megismerés rövid értékelését a londoni Schizophrenia Tower tesztben is, hogy biztosítsuk a végrehajtó funkció megfelelő lefedettségét. 56 A legutóbbi multicentrikus klinikai vizsgálatokban, amelyekben kutatócsoportunk részt vett, az MCCB egyedi tesztjeinek intraclass korrelációs együtthatói 0,6 és 0,8 között voltak, és az összes MCCB kompozit pontszám osztályon belüli korrelációs együttható 0,9 volt.

Káros hatású intézkedések

A gasztrointesztinális hatásokat a gasztrointesztinális tünetek értékelési skálájával (GSRS) mértük a kiindulási és a végponton. 57 Ennek a 15 tételes skálának 5 doménje van (reflux, székrekedés, hasmenés, fájdalom és emésztési zavarok), és pszichiátriai tünetekkel küzdő embereknél alkalmazták. 58

A gyógyszeres mellékhatások értékeléséhez minden héten a Simpson – Angus extrapiramidális tünetek értékelési skáláját, 59 a Barnes Akathisia minősítési skáláját 60 és egy 25 tételes mellékhatás-ellenőrző listát adtuk meg. 59, 60

Laboratóriumi értékelések

A szűrővizsgálaton és a vizsgálat során minden héten megvizsgáltuk a testsúlyt és az életjeleket (pulzus, pulzus, vérnyomás). Kémiai panelt készítettünk, amely tartalmazza a májenzimeket, a lipideket és az éhomi vércukorszintet, valamint a teljes vérképet az alapvonalon és a végponton, mindezt a LabCorp elemezte. Megmértük az AGA IgG-t a kiindulási és a végponton a Johns Hopkins Egyetem Čiháková laboratóriumában is az Inova Diagnostics kit 708655 segítségével. Az egységeket a gyártó határozta meg standard görbe számítások alapján. Ehhez a tanulmányhoz az AGA IgG negatív státusát 61-ben definiálták. A hatás nagysága a különbség nagyságának mértéke - ebben az esetben a gluténtartalmú étrendhez viszonyított gluténmentes étrenddel kapcsolatos eredmények változása az alapszinttől a végpontig . Ezt úgy határoztuk meg, hogy a kezelési csoport átlaga - a placebo csoport átlaga)/SDpooled.

A SANS eredményeket is heti rendszerességgel elemeztük a legkisebb négyzetek átlagával, a csoportátlagot a kovariancia-modell elemzése alapján számítottuk a kovariátok kontrollja után. A jelenlegi vizsgálathoz a következő modellt használtuk: változás a kiindulási értékhez képest = kiindulási érték + kezelés + hét + kezelés + hét × hét. Ez lehetővé tette számunkra, hogy ellenőrizzük az adatok megjelenítésében mutatkozó kiindulási különbségeket, és ezt eleve meghatároztuk. A kovariancia megállapításainak elemzésére statisztikai vizsgálatokat nem végeztek, mivel a minta kis mérete és a hatás alulteljesítménye miatt.